ARTÍCULO DE REVISIÓN

ANDRÉS M. ÁLVAREZ, MD SPEC^a*,REYNALD LAMARRE, MD^b*

^a General Medicine and Surgery, Specialist in Bioethics Universidad El Bosque Research Fellow Orthopaedic and Neurological Surgery Department Cleveland Clinic, USA
^b Ross University School of Medicine Research Fellow Orthopaedic Department Cleveland Clinic, USA.

^*Correspondencia: Andrés M. Álvarez MD. Correo electrónico: andresmauricioalvarez07@gmail.com Reynald Lamarre, M.D. Correo electrónico: reynald.lamarre@gmail.com

Recibido: Agosto 30 de 2012 Aceptado: Noviembre 26 de 2012

Resumen

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia, con incidencia de 650 casos al año en los Estados Unidos de America y 100 casos por año en Italia y España. Se trata de un tumor que evoluciona de forma variable, desde la regresión espontánea hasta un comportamiento muy maligno, sobre todo en niños en edades mayores y con la existencia de enfermedad diseminada. Los signos y síntomas de presentación del neuroblastoma reflejan la localización del tumor y debido a las múltiples presentaciones clínicas, puede confundirse con gran variedad de patologías. Su tratamiento incluye la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia y la terapia inmunológica. El papel de cada uno se determina anticipando el comportamiento clínico del tumor en cada caso, considerando la edad, el estadio y determinados parámetros biológicos. En los últimos 10 años, la estratificación por grupos de riesgo de los pacientes con neuroblastoma, basada en el análisis de un panel amplio de variables clínicas y biológicas, entre las que destacan la edad, el estadio y la amplificación del N-MYC, ha permitido un diagnóstico temprano y nuevas pautas para una mejoría importante en su tratamiento. El tratamiento del neuroblastoma se diseña hoy en día según grupos de riesgo, que se definen por parámetros clínicos y biológicos cada vez más sofisticados. El mejor conocimiento de la biología del neuroblastoma ha permitido distinguir entre aquellos tumores que pueden curarse con un tratamiento mínimo y los que requieren de un tratamiento multidisciplinario y complejo para tener posibilidades de curación. Es fundamental realizar al diagnóstico temprano con indicaciones de estadio y desarrollo de una terapia oportuna.

Palabras clave: Neuroblastoma, cresta neural, tumor cerebral, infancia, N-MYC, médula, síndrome de Homer, NCMAM.

Abstract

Key words:Neuroblastoma, neural crest, brain tumor, childhood, N-MYC, bone, Homer syndrome, NCMAM.

Resumo

O neuroblastoma é o tumor sólido extra-craneal mais frequente na infância, com incidência de 650 casos por ano nos Estados Unidos da América e 100 casos por ano na Itália e Espanha. Trata-se de um tumor que evolui de forma variável, desde a regressão espontânea até um comportamento muito maligno, sobretudo em crianças com idades maiores e com a existência de doença disseminada. Os sinais e sintomas de apresentação do neuroblastoma refletem a localização do tumor e devido as múltiplas apresentações clínicas, pode ser confundido com uma grande variedade de patologias. Seu tratamento inclui a cirurgia, a quimioterapia, a radioterapia e a terapia imunológica. O papel de cada um é determinado antecipando o comportamento clínico do tumor em cada caso, considerando a idade, o estádio e determinados parâmetros biológicos. Nos últimos 10 anos, a estratificação por grupos de risco dos pacientes com neuroblastoma, baseada na análise de um painel amplo de variáveis clínicas e biológicas, entre as que destacam a idade, o estádio, e a amplificação do N-MYC, permitem um diagnostico precoce e novas pautas para uma melhoria importante no seu tratamento. O tratamento do neuroblastoma é feito hoje em dia de acordo com grupos de risco, que são definidos por parâmetros clínicos e biológicos cada vez mais sofisticados. O melhor conhecimento da biologia do neuroblastoma permitiu distinguir entre os tumores que podem ser curados com um tratamento mínimo e os que requerem um tratamento multidisciplinar e complexo para ter possibilidades de cura. É fundamental realizar o diagnóstico precoce com indicações de estádio e desenvolvimento de uma terapia oportuna.

Palavraschave: Neuroblastoma, cresta neural, tumor cerebral, infância, N-MYC, medula, síndrome de Homer, NCMAM.

Introducción

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia. Es un tumor derivado de las células precursoras de la médula adrenal y del sistema nervioso simpático (1,2). Su comportamiento biológico a lo largo de los tiempos parecía impredecible, unas veces muy agresivo y resistente al tratamiento y en otras ocasiones, curable incluso sin tratamiento. El neuroblastoma puede desaparecer espontáneamente en el lactante, o madurar y convertirse en un ganglioneuroblastoma benigno (1, 3). Sin embargo, en la mayoría de los niños mayores de un año, el tumor está diseminado y tiene un pronóstico muy desfavorable. La aplicación de técnicas de genética molecular en el diagnóstico del tumor y el estudio de su patogenia ha permitido distinguir dos tipos de neuroblastoma con unas características clínicas y pronóstico muy diferente desde el inicio de la enfermedad, detectando también la posibilidad de que exista un tercer tipo de neuroblastoma que resulte de la evolución del primero al segundo (1, 4).

Epidemiología

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia, representa entre el 8 y el 10% de todos los tumores pediátricos, en Colombia no se encontraron estudios de esta patología pero la incidencia en Sur America es de 9,1 x 106 habitantes, similar a la de otros países, por ejemplo España e Italia (2-4). Se trata de una neoplasia prácticamente exclusiva de la infancia, la edad media en el momento del diagnóstico es de 17,3 meses. El 40,1% de los niños se diagnostica antes del año de edad, el 89,4% antes de los 4 años y el 97,8% antes de los 10 años. No se ha descrito una asociación clara entre ningún factor ambiental, químico, irradiación o biológico y el desarrollo del neuroblastoma. Los paises con mayores estudios y diagnósticos tempranos se encuentran en el norte de Europa, considerando su notable aumento en los ultimos años (1, 5).

Diferenciación Anatomopatológica

El neuroblastoma típico se caracteriza microscópicamente por la presencia de nidos de células tumorales, separados por septos fibrovasculares con áreas de necrosis y calcificación (2, 5, 6). Las células tumorales son de morfologia redonda, pequeña y con núcleo hipercromático denso y poco citoplasma (neuroblastos) (figura 1). Los neuroblastomas más primitivos muestran neuropilos o procesos neuríticos, además, es característica la presencia de rosetas de Homer-Wright, compuestas de neuroblastos rodeando áreas de neurópilos eosinofílicos. El ganglioneuroma está compuesto por células ganglionares, neurópilos y células de Schwann. Los ganglioneuroblastomas son un grupo heterogéneo de tumores con áreas de neuroblastoma y otras de galioneuroma (2,7). Cuando la clínica y la anatomía patológica no son concluyentes, deben utilizarse métodos inmunohistoquímicos y de biología molecular para hacer el diagnóstico diferencial con otros tipos de tumores, anticuerpos monoclonales que incluyen la enolasa (NSE), sinaptofisina, gangliósido GD2, molécula de adhesión de la célula neural (NCMAM), tirosín cinasa (TRK) y cromogranina A (CGA) (1, 2, 8).

Durante años, se ha utilizado la clasificación de Shimada del Childrens Cancer Group (CCG), que relaciona la edad del paciente con datos histológicos de maduración tumoral. Clasifica los neuroblastomas en ricos o pobres en estroma, según la presencia o ausencia de células de Schwann, el grado de diferenciación y el índice de mitosis-cariorrexis. Los tumores nodulares con estroma abundante y los indiferenciados pobres en estroma tienen un mal pronóstico (8).

Clínica

La clínica del neuroblastoma depende del origen y extensión del tumor primario. El 80% de los niños mayores y el 40% de los lactantes se diagnostican cuando el tumor está diseminado. La diseminación metastásica se realiza por vía hematógena y linfática. La diseminación por vía sanguínea es más frecuente a la médula ósea, hueso, hígado y piel. La diseminación linfática ocurre en el 35% de los casos (1,5,9,10). Cuando existen adenopatías infiltradas fuera de la cavidad de origen, la enfermedad está ya diseminada; sin embargo, la diseminación linfática exclusiva tiene mejor pronóstico que la diseminación hematógena. La mayoría son de localización abdominal (65%), la localización adrenal es ligeramente más alta en niños (40%) que en lactantes (25%). En lactantes, se ven más tumores cervicales y torácicos (11,12).

Aproximadamente, en el 1% de los pacientes el tumor primario no se localiza, los signos y síntomas del neuroblastoma reflejan la localización del tumor primario, la afectación regional y la enfermedad metastásica. La enfermedad abdominal puede producir sensación de plenitud, dolor y distensión, siendo rara la obstrucción intestinal o puede permanecer asintomática diagnosticándose en una exploración de rutina, donde se palpa una masa fija y dura. Cuando el tumor se localiza en el órgano de Zuckerland, puede dar lugar a síntomas compresivos vesicales o intestinales (molestias urinarias, estreñimiento) (11,13,14).

En algunas ocasiones, el tamaño del tumor primario o de las metástasis abdominales provoca una compresión venosa y del drenaje linfático de las extremidades inferiores, apareciendo edema en éstas y en el escroto (14-16). Los tumores primarios torácicos a menudo son diagnosticados de manera casual, mediante radiografías de tórax solicitadas para evaluar traumatismos o infecciones. En esta localización, la sintomatología puede ser nula o pueden presentarse como un cuadro de insuficiencia respiratoria superior o tos crónica (figura 2) (2, 5). Ocasionalmente, la masa es tan grande que da lugar a un síndrome de la vena cava superior, que constituye una urgencia oncológica. Las masas torácicas altas o cervicales pueden producir un síndrome de Horner (ptosis, miosis y enoftalmos) o una heterocromía del iris (15,16).

Los tumores paraespinales, torácicos, abdominales o pélvicos, pueden extenderse por los forámenes neurales de los cuerpos vertebrales y producir síntomas compresivos, desde dolor radicular y síndrome de compresión medular, hasta disfunciones vesicales o intestinales. El neuroblastoma diseminado puede presentarse con síntomas inespecíficos, como: fiebre, irritabilidad, pérdida de peso, etc. (16,17). Las metástasis óseas se manifiestan por dolor. La infiltración de la médula ósea da lugar a anemia con presencia de eritroblastos en sangre periférica, leucopenia y trombopenia con o sin síndrome hemorrágico asociado.

La infiltración tumoral del tejido retroorbitario produce un signo clínico característico: "los ojos de oso panda", con protopsis y equímosis periorbitales (1,2,18). En el lactante, es característica la presentación de un neuroblastoma suprarrenal con diseminación cutánea, que se caracteriza por un número variable de nódulos subcutáneos azulados que se blanquean por la presión en la médula ósea y el hígado . Estos neuroblastomas se clasifican en un estadio 4s (5,8,17). Se trata de una presentación multicéntrica más que de metástasis a distancia, en el 70% afecta a lactantes menores de 3 meses y tiene un pronóstico muy bueno, ya que se curan más del 80%, unas veces con tratamiento y otras porque el tumor regresa espontáneamente (19). La clínica y la evolución dependen más del grado de infiltración hepática que del tamaño y localización del tumor, a veces, la hepatomegalia es tan masiva que produce un cuadro de insuficiencia respiratoria. Se ha visto que en los dos primeros meses de vida el pronóstico es peor, porque el tumor puede crecer muy deprisa y provocar complicaciones importantes antes de iniciar su regresión (20,21).

Síndromes paraneoplásicos

Existen bastantes síndromes paraneoplásicos que se pueden asociar, tanto a neuroblastoma localizado como diseminado (1,2,22,23). El 4% de los neuroblastomas se asocian a una encefalopatía mioclónica que se manifiesta por opsoclonus (movimientos oculares rápidos multidireccionales), mioclonías y ataxia truncal. Estos enfermos tienen buen pronóstico en cuanto al neuroblastoma, pero la sintomatología neurológica puede persistir a pesar de haberse curado el tumor (24-26). Se cree que se debe a anticuerpos dirigidos contra el tumor, pero con acción cruzada con células nerviosas del cerebelo y cerebro del enfermo. Estos niños mejoran con tratamiento con corticoides además de quimioterapia. El riesgo de secuelas neurológicas a largo plazo es elevado; por lo que, teniendo en cuenta el buen pronóstico del tumor que las origina, deben considerarse a la hora de planificar el tratamiento (27,28).

Otro síndrome paraneoplásico asociado al neuroblastoma consiste en una diarrea secretora con hipocaliemia y deshidratación secundaria a la secreción tumoral de VIP (vasopéptido intestinal) y que se observa en el 7-9% de los neuroblastomas (29,30). Los tumores secretores de VIP son histológicamente más benignos (ganga oneuromas y ganglioneuroblastomas) y tienen un mejor pronóstico, la diarrea cede con la resección del tumor. Recientemente, se ha comprobado que estos tumores, además de VIP, secretan somatostatina y que ambas sustancias inducen la diferenciación del tumor in vitro e in vivo (1,3,31).

Finalmente, aunque es raro, algunos tumores se asocian a hipercalcemia cuyo origen aún no ha sido esclarecido, pero podría deberse a la producción tumoral de una sustancia parecida a la paratohormona (32).

Diagnóstico

Existen criterios establecidos para el diagnóstico, estadiaje y valoración de la respuesta al tratamiento del neuroblastoma, distinguidos según la caracterización del inicio de la patología, y distinción anatomo histológica (2,33). El diagnóstico del neuroblastoma se puede realizar hoy en día con relativa facilidad, utilizando métodos diagnósticos e histológicos. En 1986, un grupo de expertos estableció una serie de criterios para el diagnóstico, anatomía patológica (IPCN), estadiaje (INSS) y valoración de la respuesta al tratamiento (INRC) del neuroblastoma. (Figura 3) (34-36). Para el diagnóstico del neuroblastoma se debe cumplir con uno de estos criterios:

• Existe un diagnóstico inequívoco anatomopatológico con o sin aumento de excreción urinaria de catecolaminas fraccionadas o sus metabolitos.

• Existe un aspirado o biopsia de médula ósea positiva, para células tumorales con positividad simultánea de las catecolaminas o sus metabolitos en orina o suero. Desde el punto de vista inmunocitoquímico, se recomienda la utilización de al menos, dos de los siguientes anticuerpos monoclonales: NSE, sinaptofisina y CGA (1,32,35-37).

La obtención de tejido para el diagnóstico debe realizarse por cirugía/biopsia o mediante biopsia percutánea. La punción aspiración con aguja fina (PAAF) tiene el inconveniente de que el material obtenido puede ser insuficiente, la indicación más aceptada es en el diagnóstico de las recidivas (38). Es fundamental asegurar suficiente material para el diagnóstico, sobre todo en los casos dudosos. El estudio genético del tumor es imprescindible para conocer el pronóstico y planificar el tratamiento, por lo tanto, la biopsia diagnóstica debe hacerse siempre en un centro en el que se asegure el correcto manejo de las muestras, así como su envío a los centros de referencia (39-41).

Más del 90% de los pacientes excretan niveles altos de catecolaminas y sus metabolitos en orina, debido a que las células tumorales carecen de metiltransferasas, una de las enzimas que metabolizan la dopamina (42-44). La determinación de catecolaminas en orina, continúa siendo uno de los métodos más fiables y baratos para el seguimiento del tumor durante y al finalizar el tratamiento (2,45). Actualmente, esta determinación se realiza en muestra de orina espontánea y se mide en mg/g de creatinina excretada en orina. Para que los valores sean positivos, tienen que ser superiores a 3 DS respecto a los valores normales para la edad del niño. Cuando las catecolaminas en orina son negativas, debe determinarse la dopamina sérica o urinaria para identificar tumores indiferenciados secretores únicamente de dopamina. Por último, el 10% de los neuroblastomas no produce catecolaminas (46,47).

El estudio del tumor primario se realiza según su localización. En los torácicos el diagnóstico inicial se realiza por Rx de tórax, y en los abdominales con una ecografía abdominal. Además, es imprescindible la realización de un TAC o una RM para valorar la extensión del tumor primario, la RM es el método de elección para estudiar los tumores paravertebrales, que pueden meterse por los agujeros de conjunción y afectar a la médula espinal. En los tumores torácicos inferiores del lado izquierdo, hay que valorar la extensión entre T9 y T12, la infiltración a través de los forámenes de conjunción y la infiltración de la aorta descendente, porque existe riesgo de que la arteria medular esté afectada (48-50), debe realizarse una gammagrafía con I-123 MIBG (yodometilbencilguanidina), que nos dará una imagen del tumor primario y de la presencia de metástasis. Cuando esta prueba es positiva al diagnóstico, supone una herramienta muy útil para el seguimiento de la enfermedad durante y al finalizar el tratamiento (51-53). Si el tumor no capta MIBG, se debe hacer una gammagrafía ósea con Tc-99 para evaluar la presencia de metástasis óseas. El diagnóstico del neuroblastoma basado en datos radiológicos o gammagráficos es insuficiente; ya que, tumores benignos, como el ganglioneuroma, feocromocitoma y otros tumores neurales pueden ser difíciles de distinguir, pueden ser secretores de catecolaminas y pueden captar I-123 MIBG (54-56).

Evaluación paraclínica

Existen algunas pruebas diagnósticas que se consideran indispensables para definir el estadio del neuroblastoma, éstas deben seguir criterios uniformes para facilitar la comparabilidad (19,57). El estudio de extensión del neuroblastoma debe incluir (1,2,57,58):

• Dos muestras de aspirado y biopsia de médula ósea realizadas en ambas crestas ilíacas. En caso de no poder realizarse la biopsia, se realizarán cuatro aspirados, basta que sea positiva una de las muestras para el diagnóstico de afectación medular, se excluye la afectación medular si las cuatro muestras son negativas. El estudio morfológico debe complementarse con estudios inmunohistoquímicos y de biología molecular. En la mayoría de los casos, si existe afectación medular, ésta es evidente, se ven células tumorales aisladas o en grupo formando rosetas.

• Las metástasis óseas se detectan en la gammagrafía con I-123 MIBG, pero en el caso de que el tumor no capte, debe realizarse una gammagrafía ósea con Tc-99. Si existe captación de Tc-99 en algún hueso, hay que completar el estudio con Rx/TAC del hueso. En los lactantes en los que exista captación ósea de Tc-99 pero la Rx/TAC del hueso no muestre afectación ósea, no se considerará la existencia de metástasis óseas.

• La enfermedad pleuropulmonar es infrecuente y se estudia con Rx de tórax. Se realizará un TAC de tórax si existen imágenes sospechosas en la Rx.

• El estudio de adenopatías se hace mediante exploración física si son accesibles, o mediante TAC o RM si no lo son. En el momento de la cirugía deben biopsiarse los ganglios ipsilaterales y en los tumores abdominales también los contralaterales. Todo ganglio mayor de 2 cm en tórax o abdomen debe biopsiarse y, si no se puede, se asume que es positivo.

Estadios

• Estadio 1: tumor localizado y quirúrgicamente resecable. Se permite la existencia de enfermedad microscópica residual. Los ganglios pegados o extirpados junto al tumor pueden ser positivos.

• Estadio 2 A: tumor localizado con resección quirúrgica incompleta. Ganglios linfáticos ipsilaterales no adheridos al tumor negativos.

• Estadio 2 B: tumor localizado con resección quirúrgica completa o incompleta, con ganglios ipsilaterales no adheridos al tumor positivos. Los contralaterales son negativos.

• Estadio 3: tumor primario unilateral que infiltra a través de la línea media, con o sin adenopatías regionales positivas. Tumor unilateral localizado con adenopatías positivas contralaterales. Tumor de la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o con adenopatías positivas.

• Estadio 4: metástasis en ganglios linfáticos a distancia, huesos, médula ósea, hígado, piel y otros órganos.

• Estadio 4 S: tumor primario localizado (definido según estadio 1, 2 A, 2B) con diseminación limitada a piel, hígado y médula ósea (siempre menor al 10% de las células nucleadas y con MIBG negativo de médula ósea) (2,3,59).

Existen evidencias sobre los pacientes incluidos en estadio 4 por afectación ganglionar a distancia, del hígado o de médula ósea (excluyendo los incluidos en el 4S), especialmente si son menores de dos años, tienen mejor pronóstico que los incluidos por afectación ósea. Debido a que esta distinción puede influir en el pronóstico o en la elección del tratamiento, los criterios por los que los pacientes se incluyen en estadio 4 deben ser registrados. Sin embargo, estas diferencias pueden verse afectadas o desaparecer por avances en el tratamiento (60). El estadio 4S ha seguido considerándose como diferente, basándose en los resultados favorables que generalmente se consiguen con estos pacientes, y por las evidencias recientes que los diferencian en cuanto a la biología molecular (61).

Consideraciones pronósticas

Factores clínicos: la edad, el estadio y la localización del tumor primario son los factores pronóstico más importantes. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) es de un 80-90% en los estadios 1, 2 y 4S. En los estadios 3 y 4, el pronóstico depende de la edad, los lactantes con tumores estadio 3 tienen una SLE a los 3 años del 80%, mientras que en niños mayores es < 50%. En el estadio 4, la SLE es del 50-60% en menores de un año y no llega al 15% en los mayores (5,22,62).

Factores bioquímicos: un aumento de la LDH indica un crecimiento tumoral rápido o turn-over celular acelerado y, aunque el dato es muy inespecífico, se sabe que una LDH > 1.500 mg/ml se asocia a un mal pronóstico. Un índice de HVA/VMA en orina de 24 horas > 1,5 se asocia a un mal pronóstico, así como la ausencia de catecolaminas en orina.

Los dos factores reflejan que el tumor es muy indiferenciado. Una ferritina > 250 ng/ml se asocia a tumores con crecimiento rápido o a tumores grandes. Parece ser que la célula tumoral necesita hierro o ferritina para su metabolismo.

La enolasa neuronal específica (NSE) es una proteína intracitoplasmática que no es específica de tumores neuronales, pero tiene valor como marcador tumoral en el seguimiento de la enfermedad y detección de recidivas. Sólo tiene valor pronóstico si es > de 100 ng/ml. Los gangliósidos son gliceroesfingolípidos que contienen ácido siálico se detectan no sólo en las células tumorales, sino también en el plasma de los enfermos y, por tanto, pueden ser útiles para detectar masa tumoral mínima. El aumento de niveles de GD2 en suero asocia mal pronóstico (63).

Factores histológicos: la Clasificación Internacional Patológica del Neuroblastoma (INPC), basada en la clasificación de Shimada, tiene valor pronóstico. Asimismo, si en el estudio de inmunohistoquímica se observa un aumento de CD44, el pronóstico es favorable (tumor diferenciado).

Factores genéticos: existen una serie de datos moleculares (N-MYC amplificado, LOH 1p, índice de ADN o DI < 1), cuya expresión se asocia a un peor pronóstico y que caracterizan a un tumor biológicamente más agresivo y refractario al tratamiento. La amplificación del N-MYC se observa en tumores avanzados, se asocia a progresión tumoral y es un dato de mal pronóstico, independientemente de la edad del niño o del estadio del tumor. El hallazgo de una deleción del 1p también confiere un mal pronóstico y, en general, se asocia a una amplificación del N-MYC. Más recientemente, se ha observado que la expresión de m-TRK A indica diferenciación neuronal y, por tanto, se asocia a un mejor pronóstico. Otros genes estudiados, como el MDR1, MRP, nm23 y CD44 tienen resultados variables (64,65). Por último, la hiperdiploidía o DI (índice de ADN) alto se asocia a un buen pronóstico y es característica de lactantes sin otras alteraciones genéticas en el tumor (66,67).

En resumen, desde el punto de vista genético, el neuroblastoma es una enfermedad heterogénea. Se ha propuesto la siguiente clasificación:

1. Tumores hiperdiploides o triploides, sin amplificación del N-MYC, ni de leción del 1p y con una expresión alta de Trk A. Estos tumores suelen presentarse en el lactante, localizados (1 y 2) o en estadio 4S y tienen un pronóstico favorable (> 90% se curan). Estos son los tumores que suelen detectarse en los programas de screening.

2. Tumores casi diploides o tetraploides, sin amplificación del N-MYC pero con alguna anomalía estructural y en los que no hay expresión del Trk A o es muy baja. Estos tumores se suelen observar en pacientes mayores de un año, en estadios 3 y 4 y tienen un pronóstico intermedio, con una supervivencia global del 25-50%.

3. Tumores con amplificación del N-MYC, en general casi diploides o tetraploides con 1p LOH. La expresión de Trk A es baja o ausente. Los enfermos son mayores de un año y los tumores en estadios 3 y 4. En general, responden al tratamiento sólo transitoriamente y su pronóstico es malo (< 5% de supervivencia a los dos años) (1,69,70).

Tamizaje de neuroblastoma

El neuroblastoma del lactante tiene mucho mejor pronóstico que el del niño mayor de un año, por tanto, si se diagnostica este tumor antes del año de edad, podrían identificarse niños potencialmente más curables. Con este objetivo, se inició en Japón en los años 80, un cribaje poblacional en lactantes de 3 y 6 meses de edad. Posteriormente, se realizaron estudios en Europa, EE.UU. y Canadá con el fin de comprobar la factibilidad y utilidad del cribaje poblacional (71,72). En 1988, el grupo de estudio de cribaje del neuroblastoma llegó a la conclusión de que debía suspenderse por los siguientes motivos:

• Se desconocen datos sobre la historia natural del neuroblastoma.

• El tamaño del grupo poblacional (si es que lo hay) que se beneficiaría de dicho cribaje es, de momento, desconocido.

• El tiempo de evolución del neuroblastoma es desconocido.

• Existe un riesgo de diagnósticos en exceso, que conlleva tratamientos innecesarios y potencialmente tóxicos.

• El cribaje del neuroblastoma se sigue de un impacto psicosocial importante en las familias de los lactantes diagnosticados.

• No hay evidencia de una reducción en la mortalidad del neuroblastoma imputable al cribaje.

Análisis y Conclusión

Los neuroblastomas son tumores neuroblásticos de los niños, con una edad media de diagnóstico de unos 15 a 17 meses. Los factores causales no están bien definidos, aunque diversos trastornos genéticos ocasionalmente se asocian con el desarrollo de los neuroblastomas (2,72-74). Son tumores clínicamente heterogéneos, variando en localización, aspecto histopatológico y las características biológicas. Los neuroblastomas son notables por su evolución natural altamente variable, que puede ir desde una regresión espontánea, a la maduración de una ganglioneuroma benignos o enfermedad agresiva con diseminación metastásica que conduce a la muerte (28,74-76).

Las mejoras en los resultados en niños con neuroblastoma ha sido el resultado del grupo cooperativo, los ensayos clínicos multicéntricos, que han integrado enfoques de modalidad combinada con una comprensión de los factores pronósticos que afectan el resultado (51,77,78). Los pacientes deben ser manejados en un ambiente donde la experiencia adecuada en el tratamiento del neuroblastoma se encuentra disponible.

La patogénesis molecular de los neuroblastomas se ha estudiado de forma exhaustiva y la información acerca de las anormalidades específicas es un componente importante de la definición de grupos de riesgo pronósticos (79-81):

Las deleciones cromosómicas, en particular del cromosoma 1p, están asociados con un mal pronóstico, con la amplificación del oncogén MYCN.La presencia o ausencia de anormalidades cromosómicas y la amplificación de MYCN se han incorporado al analisis y estratificación por riesgo para neuroblastomas, lo cual es importante para determinar el tratamiento adecuado para los pacientes recién diagnosticados (31,39,82-84).

Los principales factores que influyen en el comportamiento clínico de los neuroblastomas son el estadio tumoral, la edad al momento del diagnóstico, la clasificación de riesgo patológico, citogenética y genética molecular. Estos factores se han combinado para definir los grupos de bajo, intermedio y alto riesgo, que se utilizan para definir las estrategias de tratamiento (54,85-89).

Para los niños con enfermedad de bajo riesgo, la cirugía es el tratamiento primario cuando la resección completa es posible. Para los pacientes con tumores de bajo riesgo que no se pueden resecar completamente o que tienen complicaciones potencialmente mortales, la quimioterapia y / o terapia de radiación puede ser requerida (16,84,90-93).

En el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio 4S, la observación puede ser una opción, puesto que hay una alta tasa de regresión espontánea. Para los niños con enfermedad de riesgo intermedio, un enfoque de modalidad combinada que incluye la resección quirúrgica y quimioterapia es estándar (94-98). El papel de la radioterapia es menos claro, excepto en el contexto de la evolución de la enfermedad a pesar de la quimioterapia más cirugía o por complicaciones como la compresión de la médula espinal. Para los niños con neuroblastoma de alto riesgo, las mejoras sustanciales en el largo plazo los resultados se han visto con un enfoque mas agresivo mediante una modalidad combinada (67,69,98-100). Estos enfoques generalmente incluyen quimioterapia, resección quirúrgica, quimioterapia de dosis alta con rescate de células madre y terapia de radiación. Esta forma de tratamiento ha mejorado los resultados a largo plazo. Los pacientes pediatricos que han recibido tratamiento para el neuroblastoma corren el riesgo de recurrencia y de complicaciones tardías de su tratamiento (17,101,102). El tratamiento medico debe ser biopsicosocial con un seguimiento multidisciplinario, evaluando los posibles problemas a largo plazo y mediano plazo.

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