Artículo de Revisión

Fisiopatología del cartílago y bases para futuras terapias en osteoartritis temprana

Physiopathology of cartilage and base for future therapies in early osteoarthritis

Carlos-Enrique Toro Gutiérrez¹, José Félix Restrepo², Antonio Iglesias Gamarra², Federico Rondón³

1 Residente Reumatología. Universidad Nacional de Colombia.
2 Profesor Titular de Medicina Interna y Reumatología. Universidad Nacional de Colombia.
3 Profesor Asociado de Medicina Interna y Reumatología. Universidad Nacional de Colombia.

Recibido para publicación: abril 20/2007 Aceptado en forma revisada: mayo 25/2007

Resumen

La osteoartritis es la enfermedad articular más frecuente. Su principal síntoma es el dolor con o sin limitación funcional de la articulación comprometida. El deterioro del cartílago articular es un elemento central en su patogénesis. En la práctica diaria el tratamiento se centra en aliviar el dolor y mejorar la funcionalidad, sin alterar el curso natural de la enfermedad. Durante los últimos años se han realizado avances importantes en el entendimiento de la compleja fisiopatología del cartílago que han permitido explorar nuevas opciones terapéuticas con el objetivo de modificar el curso de la enfermedad, especialmente en su fase temprana.

Palabras clave: osteoartritis, cartílago, tratamiento.

Summary

Osteoarthritis (OA) is the most common arthropathy. It is characterized by pain with or without joint limitation. Degeneration of articular cartilage is an essential feature in its pathogenesis. In daily practice the treatment is directed to relief of pain and to improve joint function without modifying the disease itself. In the past few years, there have been important findings in the general understanding of the cartilage and its central role in the development of OA. New therapeutic options, especially those directed to modify the natural course, are under investigation in early OA.

Key words: osteoarthritis, cartilage, treatment.

La osteoartritis (OA) es la forma más común de artritis que afecta el 60% de hombres y el 70% de mujeres mayores de 65 años. Esta patología causa gran discapacidad y es caracterizada por una destrucción progresiva del cartílago articular, pudiendo incluso comprometer otros componentes de la articulación. La OA puede ser primaria cuando no se conoce su causa o secundaria cuando se asocia a trauma o alguna alteración del desarrollo esquelético. En la forma primaria usualmente compromete manos, rodillas, caderas y pies, aunque puede comprometer virtualmente cualquier articulación. La principal manifestación clínica es dolor y limitación funcional. Radiográficamente se aprecia una disminución del espacio articular con esclerosis ósea subcondral y presencia de osteofitos en los márgenes óseos. Representa un gran impacto económico por la discapacidad laboral que genera. Debido a esto, se requiere con urgencia de una terapia que permita no sólo aliviar el dolor y disminuir la limitación funcional, sino modificar el curso de la enfermedad. De esta manera ha surgido el concepto de DMAOD (Disease Modyfing AntiOsteoarthritis Drug) como analogía de los fármacos modificadores de la artritis reumatoide (DMARDs). Actualmente la búsqueda de nuevas terapias en OA se basa en un mayor conocimiento sobre la compleja fisiopatología del cartílago articular enfocando como principal objetivo al condrocito y su interacción con la matriz extracelular en OA temprana.

El cartílago articular es una estructura altamente especializada, componente fundamental del sistema esquelético en áreas donde se requiere de una arquitectura semisólida para dar forma, fuerza, flexibilidad y resistencia al tejido esquelético. Actúa como un componente intermedio en procesos de crecimiento y reparación ósea, estando presente desde el periodo embrionario en las epífisis, placas de crecimiento primario y secundario, así como en áreas de reparo de fracturas.

A continuación se presenta una revisión cronológica de la investigación realizada sobre cartílago desde su descripción inicial, hasta los avances terapéuticos recientes enfocados hacia OA.

La primera descripción del cartílago ha sido atribuida a Aristóteles (384-322 A. C.) en el siglo IV A. C.¹. En este informe se señala al cartílago nasal y auricular como estructuras similares al hueso en las que sólo variaba la cantidad de sus componentes. En este informe no se menciona el cartílago articular, estructura que fue nombrada brevemente por Galeno (130-215) varios siglos después en su trabajo "En la utilidad de varias partes del cuerpo"². En este trabajo se reconoce por primera vez al cartílago articular identificándolo como una estructura que acompaña al hueso en las articulaciones y que permite una interacción más suave entre los huesos.

Varios siglos después se renovó el interés en el cartílago por el trabajo del médico Avicena (980-1037), quien lo describió como una estructura flexible pero a su vez segunda en dureza luego del hueso³. En este trabajo se propuso que la función del cartílago era amortiguar el daño que en los tejidos blandos podría producir una estructura firme como el hueso.

Posteriormente Andreas Vesalius (1514-1564), considerado como el padre de la anatomía moderna, identificó al cartílago como una estructura carente de inervación y médula⁴. Havers en el siglo XVII inició el primer estudio que intenta explicar la flexibilidad del cartílago⁵. En esta ocasión describió estructuras (Partículas) como constituyentes del hueso y el cartílago, deduciendo que la compresibilidad del cartílago dependía de la cantidad de aire contenido en su estructura. Además se consideró que el cartílago se convertía en hueso una vez que el aire había salido de los intersticios y las Partículas. Este concepto fue posteriormente rebatido.

La primera descripción del cartílago osteoartró-sico proviene del reporte de Morgagni⁶ (1682-1771), profesor de anatomía en Padova, Italia. En este informe se encontró un importante déficit de cartílago en la parte posterior de la cabeza femoral de una mujer llevada a autopsia, encontrando además reemplazo de la morfología normal de la cabeza femoral por una estructura irregular y deprimida.

Luego en el siglo XVIII, el anatomista y cirujano inglés William Hunter (1718-1783) publicó lo que se considera como el primer estudio científico del cartílago articular⁷. En este estudio se destacaron las diferencias en la textura del cartílago articular respecto de los ligamentos y huesos. Igualmente en este estudio se informó sobre el pericondrio, el cual se identificó como una estructura fina adyacente al cartílago articular y se introdujo el concepto de una Membrana que cubre cada estructura dentro de la articulación.

Joseph Toynbee (1815-1866) realizó grandes aportes al entendimiento del cartílago⁸. Inicialmen-te realizó claras distinciones entre el cartílago hialino y el fibrocartílago. Posteriormente, basado en estudios en fetos humanos identificó al cartílago como una estructura avascular, incluso desde sus estadios más tempranos.

Joseph Leidy (1823-1891) publicó en 1849 la descripción más detallada del cartílago articular⁹. En este trabajo se tomaron mediciones del grosor del cartílago de acuerdo al sitio anatómico. Adicional-mente se describió al condrocito y sus variaciones morfológicas de acuerdo a su posición dentro del cartílago, planteando cuestionamientos sobre la forma como se nutre la matriz extracelular, proponiendo como tal a la vasculatura adyacente.

Ecker (1816-1843) publicó en 1843 el primer estudio microscópico acerca del deterioro cartila-ginoso¹⁰. En esta investigación se opuso a la hipótesis en la que se planteaba que todo compromiso cartilaginoso era necesariamente secundario a inflamación o infección, proponiendo una diferencia entre el deterioro del cartílago por osteomielitis y el deterioro que se presenta por degeneración. Posteriormente, Ogston (1844-1929) consideró que el cartílago no era una estructura fisiológicamente pasiva sino un tejido activo. Particularmente describió la interfase entre el cartílago y el hueso subyacente, así como la apariencia general del cartílago osteoartrósico incluyendo la formación de osteofitos¹¹.

Años después el estudio de los componentes del cartílago llevaron al reconocimiento de la estructura microfibrilar del cartílago hialino por Tillmann en 1870, y a la purificación del condroítin sulfato por Krukenberg en 1884.

Ya en la primera mitad del siglo XX se realizan otras dos contribuciones importantes. Primero, la identificación de la estructura del cartílago articular por microscopia de luz y su división en tres capas de acuerdo a la orientación de las fibras de colágeno y la distribución de los condrocitos (1925) y segundo, la demostración del ácido hialurónico dentro del cartílago (1939)¹⁰.

Desde 1950 la investigación en cartílago se ha incrementado y cada vez el conocimiento del cartílago en salud y enfermedad es mayor. Algunos de los aportes más importantes realizados desde entonces se destacan en la Tabla 1.

Nuevas terapias en OA enfocadas al cartílago

El entendimiento de la estructura del cartílago ha permitido trazar nuevos objetivos terapéuticos en enfermedades que tienen en esta estructura a su actor principal. Esto es especialmente importante en OA, enfermedad tradicionalmente frustrante tanto para el paciente como para el médico, en la que el tratamiento actual sólo reduce el dolor y tal vez mejora la función, pero no tiene impacto en la incidencia de la enfermedad ni en su progresión. El uso de analgésicos como antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) es una de las conductas más frecuentemente empleadas para reducir el dolor y mejorar la funcionalidad en OA; sin embargo, efectos adversos como toxicidad gástrica y renal limitan su uso^41-42. Más recientemente, los inhibidores COX-2 han sido ampliamente utilizados con el objetivo de lograr mejoría sintomática; sin embargo, su beneficio ha sido limitado por el incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares que ha llevado al retiro del mercado de algunos productos y la inclusión de advertencias de uso en otros⁴³.

Otras terapias que han sido utilizadas para alivio de dolor con relativo éxito, incluyen el uso intraarticular de corticosteroides⁴⁴ y ácido hialurónico⁴⁵. Adicionalmente se encuentran en evaluación antagonistas de receptores de bradiquinina B2 y análogos de capsaicina.

De otra parte, la hidroxicloroquina, medicamento con eficacia comprobada en artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, ha sido utilizado en pacientes con OA erosiva con éxito de acuerdo a un estudio retrospectivo realizado con ocho pacientes⁴⁶. Recientemente, la hidroxicloroquina demostró una disminución en la liberación de óxido nitroso al suprimir interleuquina (IL) 1 beta, por lo cual podría ejercer un efecto terapéutico en OA⁴⁷.

La glucosamina, a pesar de demostrar recientemente una acción inhibitoria sobre MMP-13 in vitro⁴⁸ y promover la síntesis de cartílago en diferentes modelos animales^49-50, no ha demostrado un beneficio consistente en los estudios que han evaluado su efectividad en el tratamiento de OA. El estudio GAIT⁵¹ no encontró evidencia concluyente que soporte la eficacia de la glucosamina para mejorar la función, aunque haya sido más efectiva que el celecoxib encuanto alivio de dolor. No obstante, en un estudio más reciente que comparó la glucosamina, el acetaminofén y el placebo en 318 pacientes con OA de rodilla, se encontró a los seis meses de seguimiento una diferencia significativa en índices de funcionalidad y dolor a favor del sulfato de glucosa-mina (1500mg/día), comparado con el placebo⁵².

En cuanto medidas no farmacológicas la reducción de peso corporal en pacientes obesos parece relacionarse con una reducción en el dolor y mejoría de la funcionalidad en OA de rodilla⁵³; sin embargo, esta reducción de peso no siempre es fácil de lograr.

Con el objetivo de encontrar medicamentos que modifiquen el curso natural de la enfermedad se están evaluando diferentes opciones enfocadas al cartílago y especialmente al condrocito. Avances recientes en el entendimiento de la fisiopatología del cartílago y la racionalidad de cada opción terapéutica han sido revisados recientemente (Figura 1)^54-55.

Los objetivos terapéuticos actuales en OA se pueden dividir de la siguiente forma:

– Terapias dirigidas al condrocito.

– Terapias dirigidas al hueso subcondral.

– Terapia génica e ingeniería de tejidos en reparo de cartílago.

– Terapias dirigidas a nuevas moléculas.

Terapias en osteoartritis dirigidas al condrocito

Un mejor conocimiento de la fisiopatología del condrocito ha permitido entender el papel de diferentes moléculas que participan en el daño del cartílago articular en OA. La identificación de moléculas proinflamatorias como la IL-1, IL-18 y otras moléculas pequeñas que participan en señalización intracelular ha permitido cambiar el paradigma de la OA como una enfermedad predominantemente degenerativa a una enfermedad con un claro componente inflamatorio en el que la intervención terapéutica de estas moléculas permitiría modificar el curso de la enfermedad.

La IL-1 es una reconocida citoquina proinflama-toria que participa en actividades catabólicas en el condrocito. En estudios animales de artritis crónica, ratones knockout IL-1 presentan menor daño articular y menor inflamación sinovial⁵⁶. El antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra) es un antagonista natural de esta molécula. El uso preliminar de anakinra (IL-1Ra) inyectado en OA de rodilla ha demostrado cierta mejoría sintomática pero hasta ahora la evidencia se considera inconclusa⁵⁷ y dado el carácter crónico de la enfermedad se considera insuficiente el posible uso intraarticular de este producto.

Adicionalmente, estudios en modelos animales han mostrado que el pralnacasan, un inhibidor de la enzima convertidora IL-1b (ICE/caspasa-1), el cual inhibe también la actividad de la IL-18, reduce significativamente el daño articular⁵⁸.

Existen diferentes moléculas que participan en procesos de señalización intracelular. La importancia de estas moléculas como objetivo terapéutico radica en que diferentes citoquinas catabólicas pueden compartir vías de señalización comunes, por lo que intervenir la molécula apropiada permitiría reducir la inflamación al interferir en la vía final común independiente de la citoquina implicada. Las principales vías de señalización intracelular involucradas en procesos catabólicos en el cartílago son c-Jun N-terminal kinasas (JNKs), p38 mitogenactivada protein kinasa (MAPK), inhibidor de kappa B kinasa (IkB), fosfatidilinositol-3 -kinasa (PI3K) y el factor nuclear kappa B (NF-kB). Hasta ahora el más promisorio inhibidor ha sido desarrollado contra el IkB kinasa (IKK 1 y 2)⁵⁹, el cual interfiere indirectamente con la translocación del NF-kB al núcleo celular, impidiendo su acción proinflamatoria como factor de transcripción.

Terapias en osteoartritis dirigidas al hueso subcondral

El hueso se considera estrechamente relacionado con el inicio y progresión de la OA. El aumento en el recambio óseo, así como la esclerosis subcondral, son característicos de la OA. De hecho, el trauma es un reconocido factor de riesgo para el desarrollo de OA secundaria. Esta relación entre hueso y cartílago ha motivado el estudio de terapias dirigidas al hueso en OA, como la calcitonina^60-61, los estrógenos⁶² y los bifosfonatos⁶³.

Hasta ahora no se cuenta con resultados conclu-yentes respecto a estas terapias.

Otra posibilidad terapéutica que se ha evaluado es la intervención en el sistema RANK-RANKL, el cual media la diferenciación y actividad de osteo-clastos⁶⁴. Aunque la inhibición de la expresión de RANKL no bloquea la destrucción del cartílago directamente (en modelos animales), podría tener un efecto beneficioso indirecto a través de la protección del hueso.

ADAMTS-5, una agrecanasa que podría participar en el daño articular luego de un insulto físico o bioquímico, ha sido estudiada recientemente en murinos y su inhibición podría ser otra opción terapéutica a evaluar⁶⁵.

Terapia génica e ingeniería de tejidos en reparo de cartílago en osteoartritis

Algunos procedimientos actuales destinados a la reparación de cartílago incluyen el lavado articular, el debridamiento de tejidos, la microfractura del hueso subcondral y el trasplante de tejido osteocondral autólogo⁶⁶ o alogénico, así como finalmente el reemplazo articular total. Estos procedimientos pueden llevar igualmente a la formación de tejido fibroso y degeneración cartilaginosa por lo cual tienen una tasa variable de éxito. La introducción de factores anabólicos pretende corregir en parte la tendencia a la formación de fibrocartílago que sigue este tipo de procedimientos. La capacidad para estimular la síntesis de colágeno tipo II y agrecano por varias moléculas de la familia de proteínas morfogenéticas de hueso (BMPs), en especial de la BMP 2, 7 y 14 han motivado su estudio como una potencial terapia en OA^67-69. Igualmente, proteínas del grupo de factores de transcripción génica Sox (particularmente Sox9, Sox 5 y Sox 6), necesarios para la diferenciación y maduración del condrocito, son otra opción en evaluación⁷⁰.

Terapias en OA dirigidas a nuevas moléculas

El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y su receptor son expresados en el cartílago y la inducción de VEGF en condrocitos puede tener un rol en el proceso de angiogénesis y destrucción del cartílago observado en OA. Su antagonista fisiológico endostatina ha sido sugerido como una terapia potencial⁷¹ .

Estudios recientes indican que agonistas de PPAR-alfa pueden incrementar la expresión de IL-1Ra, protegiendo a los condrocitos contra la acción de IL-1⁷².

La leptina, adipoquina con elevada expresión en OA, posee la capacidad de aumentar la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y el factor de crecimiento transformante-beta 1 (TGF-B1)⁷³. Estas últimas moléculas han sido relacionadas en el desarrollo de OA, especialmente con la formación de osteofitos en el caso del TGF-B1. La regulación de esta adipoquina podría ser otra opción terapéutica a evaluar.

Conclusión

La OA es el trastorno articular más frecuente y su impacto económico y social puede semejar incluso el de la enfermedad coronaria. Tradicionalmente ha sido una patología frustrante para el paciente y médico debido a que la terapéutica se ha concentrado en aliviar el dolor sin poder aún incidir definitivamente en el curso de la enfermedad.

El reconocimiento histórico de la estructura del cartílago y el daño articular como el principal responsable en esta enfermedad han permitido, mediante una extensa investigación científica, orientar nuevos esfuerzos terapéuticos con el fin de encontrar medicamentos que modifiquen la incidencia y/o la progresión de la enfermedad. Aunque todavía no existen hallazgos concluyentemente satisfactorios respecto de alguna intervención en particular, el completo entendimiento de los procesos de destrucción del cartílago articular es la base inicial para intentar en un futuro encontrar una terapia efectiva.

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