Spanish (pdf)
Article in xml format
Article references
Automatic translation
Send this article by e-mail
Cited by SciELO 
Cited by Google 
Similars in
SciELO 
Similars in Google 
Permalink
Introducción
El Covid-19, acrónimo del inglés Coronavirus Disease 2019, surgió en Wuhan, China 1) ; es un microorganismo que por su secuenciación de genoma y análisis filogénico pertenece al grupo de betacoronavirus, en el mismo subgénero que el virus del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS). La estructura de la región del gen de unión al receptor es muy similar a la del coronavirus SARS, se ha demostrado que usa el mismo receptor, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), para la entrada celular 2 . El Grupo de Estudio de Coronavirus del Comité Internacional de Taxonomía de Virus ha propuesto que este virus se denomine coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) 3)(4 .
El brote del virus comenzó en el Continente asiático en la provincia de Wuhan, donde inicialmente se empezaron a reportar casos de neumonía a finales del mes de diciembre del 2019, finalmente, el 11 de marzo del 2020 la OMS declaró la pandemia 4 . Se han reportado 1’133.758 casos confirmados y 62.784 muertes, donde el continente más afectado es el europeo con 621.407 casos confirmados y 46.416 muertes 5 , cifras reportadas hasta el día 5 de abril del 2020.
Algunos Coronavirus (SARS-CoV-2) se encontraron originalmente como infecciones zoonóticas, limitadas solo a sus huéspedes animales naturales, pero han cruzado la barrera de las especies animal - humano y progresado para establecer enfermedades zoonóticas en humanos 6)(7 . A medida que avanzó el brote, la propagación de persona a persona se convirtió en el principal modo de transmisión de manera continua, en personas con un contacto cercano (a una distancia de hasta 6 pies o 2 metros como máxima distancia), a través de gotitas de Flügge, similar a la propagación de la gripe, dichas gotitas pueden infectar a otra persona si entra en contacto directo con las membranas mucosas o por superficies infectadas 8) .
El virus afecta a las personas de todas las edades, sin embargo, los adultos mayores y de mediana edad son los más comúnmente afectados 9 . La infección sintomática en niños es poco común, cuando ocurre generalmente es leve, aunque se han informado casos graves 10 .
Se han encontrado asociación con distintas comorbilidades como factores de riesgo de enfermedad grave, dentro de las que se incluyen la enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA), enfermedad pulmonar crónica, asma, cáncer, enfermedad renal crónica (ERC) 11 , estados de inmunosupresión, obesidad severa (índice de masa corporal (IMC) ≥40) y enfermedad hepática 9 . Adicionalmente, los pacientes que presenten linfopenia o elevación de las enzimas hepáticas, lactato deshidrogenasa (LDH), marcadores inflamatorios (Proteína C reactiva [PCR], ferritina, Dímero D), troponina, creatin-fosfoquinasa (CPK) y prolongación de los tiempos de coagulación, tienen un mayor riesgo de presentar un síndrome respiratorio severo 11 .
Los pacientes infectados pueden presentar manifestaciones clínicas como fiebre, cansancio y síntomas respiratorios (tos seca, disnea o dificultad respiratoria), algunos presentan dolor, congestión nasal, rinorrea, odinofagía o diarrea, en los casos graves, puede causar neumonía, síndrome respiratorio agudo severo e insuficiencia renal que pueden llevar a la muerte del paciente 12 .
Cabe señalar que el microorganismo no afecta únicamente al sistema respiratorio, sino que también puede invadir otros órganos 13, incluido el cerebro, facilitando la aparición de patologías o cuadros neurológicos característicos que podrían llevar a la muerte del paciente, es por esto que se decide realizar esta revisión con el objetivo de determinar las afecciones, manifestaciones y repercusiones neurológicas que puede generar la infección por SARS-CoV-2.
Metodología
1.Tipo de estudio y población: Se realizó una revisión de la literatura científica de pacientes con infección por SARS-CoV-2, en quienes se evaluó el desarrollo de afecciones, repercusiones y sintomatología neurológica.
2.Definición del desenlace: El desenlace seleccionado en los estudios fue la presencia de alteraciones del sistema nerviosos central (SNC) y periférico (SNP), con las consecuentes manifestaciones clínicas, evolución y repercusiones o consecuencias que pueda generar, con base en los hallazgos clínicos y paraclínicos respectivos.
3.Estrategia de búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura entre el 04 de marzo y 01 de Mayo del 2020, en las siguientes bases de datos: Pubmed/Medline, Science Direct, Scopus, Embase, Direme, Redalyc y Scielo. Las palabras utilizadas para realizar la busqueda fueron: (manifestations OR illness or repercussions) and (neurological OR neurology OR brain OR nervous system) and (coronavirus OR COVID-19 OR SARS-CoV-2).
4.Criterios de inclusión: Revisiones sistemáticas, metaanálisis, estudios de cohorte, estudios transversales y reportes de casos relevantes. Artículos que evalúan uno o más de los desenlaces descritos.
5.Criterios de exclusión: Investigaciones distintas a las mencionadas en los criterios de inclusión. Artículos que no evalúan los desenlaces descritos.
6.Restricciones empleadas en la búsqueda: Se limitó la búsqueda de la literatura a efectos en seres humanos, publicaciones realizadas en el último año y se aplicó una restricción de idiomas tomando el español y el inglés.
7.Extracción de los datos: La extracción de los datos estuvo a cargo de tres (3) investigadores pertenecientes al proyecto, quienes como estrategia de búsqueda realizaron la identificación y la detección de la literatura a estudiar. Luego seleccionaron los artículos según el título para elegir aquellos que fueran acordes al objetivo planteado. Posteriormente, se evaluaron los resúmenes de las investigaciones seleccionadas y, finalmente, se revisaron los artículos completos para ser elegidos e incluidos en el presente estudio. Una vez seleccionadas las investigaciones, se extrajeron las características específicas de cada uno.
Resultados
Para esta revisión de la literatura se seleccionaron 40 artículos que analizaban la familia y estructura del SARS-CoV-2, mecanismos fisiopatológicos, manifestaciones clínicas neurológicas y las posibles repercusiones a nivel sistema nervioso central. En la discusión se describen los principales hallazgos encontrados.
Discusión
a.Familia de coronavirus
Los análisis filogenéticos de los genomas de coronavirus han identificado que el coronavirus 2 del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS-CoV-2) es miembro de la familia Coronaviridae, subfamilia Orthocoronavirinae, del género Betacoronavirus (incluye SARS-CoV, MERS-CoV) y subgénero sarbecovirus (14 )(15)(16 .
Se les ha llamado coronavirus por la corona de puntas que se observa alrededor del virus a través de imágenes de microscopía electrónica; puntas que corresponden a las glicoproteínas espiga (S), distribuidas en toda la superficie viral 16 .
El SARS-CoV-2 es el séptimo coronavirus que se sabe infecta a los humanos; entre estos se encuentran el SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2, que pueden causar enfermedades graves, mientras que otros como HKU1, NL63, OC43 y 229E están asociados a sintomatología leve 16)(17)(18 .
El coronavirus de murciélago RaTG13 parece ser el pariente más cercano del SARS-CoV-2, ya que comparte más del 93,1% de la secuencia en el gen de la proteína espiga (S); mientras que el SARS-CoV y otros SARSr-CoV comparten menos del 80% de identidad de secuencia con el SARS-CoV-2 14) (15) .
b.Estructura del SAR-CoV2
El virus se encuentra envuelto y contiene ARN de cadena sencilla, no segmentado y en sentido positivo. Los dos tercios del ARN viral están ubicados principalmente en el marco de lectura abierto 1a/1b, además se codifican 16 proteínas no estructuradas, que interfieren con la respuesta inmune innata del huésped. Mientras que la parte restante del genoma del virus codifica cuatro proteínas estructurales y esenciales, entre estas la glicoproteína espiga (S, del inglés Spike), responsable de la unión y fusión del virus a membranas celulares, ya que se adhiere al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) del huésped, incluyendo sus subunidades S1, responsable de la unión con el receptor de la célula hospedero y la subunidad S2, responsable de la fusión del virus con las membranas celulares; la proteína de membrana (M), que permite el transporte transmembrana de nutrientes, liberación de la partícula viral y formación eventual de su envoltura; además las proteínas de nucleocápside (N) y las proteínas de envoltura (E) 16)(17.
Se han establecido dos características genómicas notables en el SARS-CoV-2. La primera de estas es la optimización de la unión de la proteína espiga (S) al receptor humano de la ECA2. Lo que explica la transmisión eficiente de entre humanos, como en el SARS-CoV 16) (17)(19)(20 .
La segunda característica genómica es la presencia de un sitio de escisión polibásica en la unión de S1 y S2 (las dos subunidades de la proteína espiga (S)), a través de la inserción de 12 nucleótidos, lo cual condujo a la adquisición prevista de tres glicanos, permitiendo una escisión efectiva por furina y otras proteasas, influyendo en la determinación de la infectividad viral y el rango de hospederos 14)(16)(17)(20 .
El dominio de unión al receptor (RBD) en la proteína espiga es la parte más variable del genoma del coronavirus y seis aminoácidos RBD han demostrado ser críticos para la unión al receptores ECA2 20 .
Mutaciones en el dominio de unión al receptor de SARS-CoV-2. El dominio de unión al receptor (RBD) en la proteína espiga es la parte más variable del genoma del coronavirus. Seis aminoácidos RBD han demostrado ser críticos para la unión a los receptores ACE2, además el SARS-CoV-2 parece tener un RBD que se une con alta afinidad a ACE2 de humanos 20 .
c.Receptores y su asociación en el proceso fisiopatológico del SNC
Se han identificado dos receptores clave para la entrada de SARS-CoV-2 a la célula, estos son el ACE2 y la serina proteasa transmembrana de tipo II (TMPRSS2), a través de múltiples tejidos, entre estos el tejido cerebral 15)(21)(22 . El único tipo de célula cerebral donde se ha encontrado que se expresen ambos genes es el oligodendrocito, por lo que se podría esperar que la encefalitis por SARS-CoV-2 sea una enfermedad predominantemente de materia blanca 21 .
Las proteínas espiga S del virus utiliza sus dos subunidades, la subunidad S1 y S2, para unirse al receptor ECA-2 de la célula diana, el complejo resultante es procesado proteolíticamente por la TMPRSS2 que aumenta la captación celular del coronavirus ya que escinde el receptor ECA-2, permitiendo que la proteína espiga S se active. Una vez el receptor ECA-2 está escindido y la proteína espiga S activada, se facilita la entrada del virus a la célula del huésped 15)(16)(22)(23 .
El ARN genómico viral se libera en el citoplasma para permitir la formación de las poliproteínas (pp) 1a y 1ab, la transcripción de ARNs subgenómicos y replicación del genoma viral. Una vez las partículas virales se encuentran estructuradas, son liberadas de la célula y proceden a infectar otras nuevas, llevando a un ciclo repetitivo que culmina con la recuperación o la muerte del paciente 16) .
La entrada de SARS-CoV-2 para llegar al cerebro se logra a través de la placa cribiforme, ya que se ha detectado ACE2 y TMPRSS2 en el epitelio nasal o por medio de la diseminación circulatoria sistémica tras la infección pulmonar 19)(20)(21)(22)(23)(24 Esta posible vía neural dada por el nervio olfativo debe tomarse en cuenta, especialmente en pacientes con COVID-19 que en fase temprana presenten anosmia o ageusia 16)(25 .
El SARS-CoV-2 se une a toda célula corporal que expresa ECA2 y TMPRSS en su superficie, como el tejido cerebral, causando una respuesta inflamatoria sistémica. Esta se inicia con una tormenta de citocinas que consiste en la liberación de grandes cantidades de citocinas pro inflamatorias (IFN-a, IFN-g, IL-1b, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-a, TGFb.) y quimiocinas (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10) 16)(26)(27 .
Es decir, causa un violento ataque del sistema inmune, causando insuficiencia orgánica múltiple y muerte, en los casos graves de infección por SARS-CoV-2 (16) . Recientemente se reportó un caso de un paciente con encefalopatía necrotizante aguda identificada a través de imágenes, diagnosticado con COVID-19, cuadro probablemente relacionado con dicha tormenta de citoquinas que se produce dentro del SNC 19 .
La difusión de los nervios es posible dada la polarización de las neuronas, propiedad que les da la capacidad de recibir y transferir información. Dicho transporte puede ser retrógrado o anterógrado y está facilitado por proteínas llamadas dineína y kinesina, que pueden ser objetivos de virus. Una vez el virus ingresa al SNC, puede generar alteraciones en las neuronas, ya que se ha identificado en autopsias de víctimas de SARS, cambios histopatológicos neuronales a nivel de la corteza y el hipotálamo 19 .
La vía olfatoria comienza en las células bipolares del epitelio olfatorio, a partir de allí sus axones y dendritas se extienden hasta el bulbo olfatorio, haciendo sinapsis con las células de esta estructura. Posteriormente, el par craneal se divide en dos ramas y se dirige hacia el núcleo olfativo ubicado en la corteza piriforme y al núcleo dorsal del rafe, este último localizado en el tronco encefálico; ruta nerviosa que ha sido utilizada por algunos coronavirus en modelos de roedores expuestos a la inoculación nasal 19 .
De este posible mecanismo de propagación se destaca la presencia del virus en áreas del tronco encefálico ya que esta estructura contiene núcleos que regulan el ritmo respiratorio. Por otro lado, también hay presencia de receptores de ECA2 en el endotelio vascular cerebral lo que produce que al ser invadida por el virus se reduzca su funcionalidad causando elevación de la presión sanguínea cerebral y en consecuencia, la ruptura de los vasos sanguíneos 19 .
Lo anterior hace pensar que la dificultad respiratoria es el resultado no solo del daño estructural inflamatorio pulmonar, sino también debido al daño que causa el virus en los centros respiratorios del cerebro, dificultando el manejo de los pacientes 19 .
d.Repercusiones neurológicas
Debido a que los pacientes con SARS-CoV-2 sufren hipoxia severa, esta causa daños en el SNC, aumenta el metabolismo anaeróbico en mitocondrias cerebrales; la acumulación de ácido láctico puede causar vasodilatación cerebral, edema neuronal e intersticial, obstrucción del flujo sanguíneo cerebral e incluso cefalea debido a isquemia y congestión; si esto empeora bruscamente asociado a hipertensión intracraneal la función cerebral se va deteriorando, se observa somnolencia, edema conjuntival bulbar e incluso puede progresar a estado de coma 28)(29 .
Informes de autopsias han revelado la presencia de edema en el tejido cerebral, junto con degeneración neuronal parcial y vasodilatación meníngea en pacientes fallecidos 30 .
Los pacientes críticos muestran niveles elevados de dímero D y trombocitopenia, lo cual puede estar facilitado por la fisiopatología de la tormenta de citoquinas y esto a su vez, genera un estado protrombótico, mediante el cual puede facilitar eventos cerebrovasculares agudos 31)(32 .
Varios autores han sugerido que la insuficiencia respiratoria, principal causa de muerte en los pacientes con SARS-CoV-2 grave, puede tener un componente central y deberse, en parte, a una lesión primaria de las neuronas del centro respiratorio en el tronco encefálico 33)(34 .
e.Manifestaciones clínicas neurológicas
Todo el proceso fisiopatológico y alteraciones que se presentan en los pacientes con infección por SARS-CoV-2 pueden llegar a generar manifestaciones clínicas sistemáticas 35. Los pacientes con afección respiratoria grave tienen más probabilidades de desarrollar síntomas neurológicos que los pacientes con enfermedad leve o moderada 36. Dentro de los que se pueden presentar los que se muestran en la tabla 1.
A partir de los datos anteriores, en la figura 1 se presentan las posibles repercusiones a nivel del sistema nervioso central y sus manifestaciones clínicas.
Limitaciones: Este manuscrito presenta varias limitaciones, dentro de las que caben destacar las siguientes: a) se trata de una revisión de tema donde se encuentran grupos poblacionales y estudios heterogéneos; b) los tamaños de muestra y tiempos de seguimiento a los pacientes fue variable, por lo cual no se puede evaluar la temporalidad de exposición.
Conclusiones
El SARS-CoV-2 es una entidad patológica que se asocia a distintos mecanismos de intervención neurológica, por medio de infección directa al SNC, secundario a un proceso parainfeccioso y postinfeccioso, relacionado con el síndrome de tormenta de citoquinas, daño endotelial, trastornos trombóticos y es secundario a hipoxia, hipoxemia y fallo multiorgánico.
