Antimaláricos: construcción de híbridos moleculares de la cloroquina

Antimalarials: construction of molecular hybrids based on chloroquine

Antimaláricos: Construção de híbridos moleculares da cloroquina

Resumen

La resistencia desarrollada por el Plasmodium falciparum ante los fármacos tradicionales del tipo 4-amino-7-cloroquinolínicos ha llevado al diseño y síntesis de inhibidores duales, como los híbridos de la cloroquina. Además del farmacóforo típico en esta clase de antimaláricos, tales híbridos incorporan un espaciador metilénico como parte de un fragmento diamínico, cuyo propósito es la funcionalización del grupo amino terminal en sistemas heterocíclicos diversos con actividades biológicas reportadas. Esto con el fin de evitar la rápida e liminación de la molécula por parte del parásito, lo que se conoce como resistencia. Se discuten el diseño y síntesis de estos híbridos moleculares.

Palabras clave: malaria, resistencia a la cloroquina, híbridos moleculares, funcionalización.

Abstract

The resistance developed by Plasmodium falciparum against traditional 4-amino-7-chloroquinolinic drugs has lead to the design and synthesis of dual inhibitors such as chloroquine hybrids. Besides the usual pharmacophore in this type of antimalarials, such hybrids incorporate a methylenic spacer as part of a diaminic fragment whose purpose is the functionalization of the terminal amino group in various heterocyclic systems having reported biological activities. The prime goal is to avoid the molecule rapid elimination by the parasite, which is known as resistance. The design and synthesis of these molecular hybrids are discussed.

Key words: malaria, chloroquine resistance, molecular hybrids, functionalization.

Resumo

A resistência desenvolvida pelo Plasmodium falciparum frente aos fármacos tradicionais do tipo 4-amino-7-cloroquinolínicos tem levado ao desenho e síntese de inibidores duais, como os híbridos da cloroquina. Além do farmacóforo típico nesta classe de antimaláricos, tais híbridos incorporam um espaçador metilénico como parte de um fragmento diamínico, que tem por propósito a funcionalização do grupo amino terminal em sistemas heterocíclicos diversos com atividades biológicas reportadas. Isto com a finalidade de evitar a rápida eliminação da molécula por parte do parasito, o que se conhece como resistência. É discutido o desenho e sínteses destes híbridos moleculares.

Palavras-Chave: malária, resistência à cloroquina, híbridos moleculares, funcionalização.

Introducción

Diseño y síntesis de nuevos agentes antiparasitarios utilizando un producto natural como prototipo son tareas importantes de la química medicinal. Uno de los ejemplos más sobresalientes involucra a los indígenas suramericanos, quienes extraían la corteza de los árboles Cinchona, usando el extracto para combatir los escalofríos y la fiebre en el siglo XVII. En 1633 se introdujo esta medicina herbal en Europa, donde se le dio el mismo uso y también contra la malaria. En 1820 se aisló el componente activo, determinándose posteriormente que se trataba de la quinina (1), el primer compuesto en exhibir actividad antimalárica significativa. Para eliminar sus efectos tóxicos, se intentó mantener, sintéticamente, algunas de las características químicas y estructurales de este alcaloide usándolo como compuesto- líder, así se produjo el análogo sintético, la cloroquina (CQ) (2), que fue, inicialmente, un tratamiento excelente para la malaria (Figura 1) (Woster, 2001).

El paludismo es una enfermedad que puede causar la muerte en pocas horas, tan prevalente que en algunas zonas prácticamente todos los niños la han padecido durante el primer año de vida. Según la Organización Mundial de la Salud, en su reporte sobre la malaria en el mundo 2005, el paludismo es la causa de muerte de más de un millón de personas anualmente y constituye un riesgo para 3.200 millones de personas que viven en 107 países y territorios. Los niños menores de 5 años representan, con mucho, la mayor parte de las defunciones. El 14% de la población de las Américas vive en situación de riesgo, pero la parte de defunciones de esta región en el total mundial es mínima. Colombia es uno de los países de alta incidencia del protozoario Plasmodium falciparum, con 160.000 casos reportados en 2003 (World malaria report 2005; Carmona-Fonseca, 2007). La quinina y su prototipo simple - la CQ, son fármacos importantes y actuales en la lucha contra la malaria causada por los protozoos del género Plasmodium (Wiesner et al., 2003). La resistencia de este parásito frente a los fármacos antimaláricos actuales (sobre todo, la cloroquina) obliga a identificar nuevos compuestos alternativos y a diseñar los inhibidores duales (fármacos dobles) o híbridos, que podrían inhibir la formación de la hemozoina y otra diferente diana de este protozoario. Aún más, nuevos derivados e híbridos basados en el esqueleto de la CQ (7-cloro-4-aminoquinolinas) podrían combatir protozoos de diversos géneros, causantes de las enfermedades parasitarias leishmaniasis y tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas), entre otras. Trabajando varios años con las moléculas quinolínicas, nuestro laboratorio (http://ciencias.uis.edu.co/labqobio) ha generado nuevas bibliotecas pequeñas de diferentes clases de heterociclos quinolínicos, los cuales poseen buena actividad antiparasitaria (Kouznetsov et al., 2004; Kouznetsov, Rodríguez et al., 2004; Kouznetsov et al., 2006; Kouznetsov et al., 2007). Continuando esta actividad, en nuestro laboratorio se inició el estudio sintético hacia nuevos y propios híbridos de la CQ, cuyos resultados interesantes nos obligan a explorar más este tema tan promisorio e importante en la búsqueda de nuevos agentes antimaláricos (Amado Torres, 2008; Vargas Méndez et al., 2007).

1.1. Ciclo de vida del parásito de la malaria Plasmodium falciparum

Con la picadura de un mosquito Anofeles hembra infectado, los esporozoitos se transfieren a la corriente sanguínea humana (A) (Figura 2). Los esporozoitos invaden las células hepáticas e inician su división asexual, que resulta en la producción de varios miles de merozoitos (B). Los merozoitos se liberan desde las células hepáticas para infectar los eritrocitos en la corriente sanguínea (C). Una vez dentro de los eritrocitos, la reproducción asexual ocurre en ciclos de 48 horas (D) (Vickerman, 2005). Los parásitos se desarrollan en etapas anulares, tropozoitos y luego en esquizontes. En la etapa de segmentación, cada esquizonte se divide, típicamente, en 16 merozoitos eritrocíticos, los cuales se liberan por lisis del eritrocito e inmediatamente invaden nuevos eritrocitos.

A pesar de su baja eficacia y tolerabilidad, la quinina aun juega un rol importante en el tratamiento de la malaria multirresistente debido a su alta solubilidad y porque se puede suministrar intravenosa en pacientes que ya no pueden tolerar la medicación oral. La pamaquina (3) (Figura 3), sintetizada en 1925, es una 8-aminoquinolina y uno de los primeros antimaláricos sintéticos que resultó ser más potente que la quinina al erradicar las etapas hepáticas del parásito en humanos y el resurgimiento de la malaria por Plasmodium vivax. En 1932 se desarrolló la mepacrina (4) (Figura 3), la cual es activa contra las etapas sanguíneas del P. falciparum, también es conocida como atebrina o quinacrina y recordada de la Segunda Guerra Mundial por la pigmentación amarilla que producía en la piel de los soldados (Foley y Tilley, 1998).

1.3. Otros compuestos antimaláricos

Entre los compuestos activos más eficaces de la actualidad se encuentra el sesquiterpeno artemisinina (12) (Figura 4), un 1,2,4,-trioxano, el potente componente antimalárico de la ancestral Artemisia annua, empleada como remedio herbal en China para la fiebre y más recientemente para el tratamiento de P. falciparum multirresistentes. Sin embargo, su valor terapéutico disminuye debido a su pobre solubilidad; como consecuencia se han desarrollado varios derivados. Por reducción de la artemisinina se obtiene la dihidroartemisinina (13), a partir de la cual se llega a una serie de derivados semisintéticos de primera generación: artemeter (14) y arteter (15) (Figura 4), compuestos más potentes que la artemisinina pero más tóxicos para el SNC y con menor tiempo de vida en el plasma, rápidamente excretados en la orina (Biagini et al., 2003).

Como una nueva alternativa se desarrollan el artesunato de sodio (16) y el artelinato de sodio (17), con menor toxicidad en el SNC. Este tipo de moléculas representan una nueva clase de compuestos antimaláricos que no se basan en la estructura de la quinolina y que además son activos contra las cepas multirresistentes, sin surgimiento de resistencia alguna hasta el momento, convirtiéndose rápidamente en el fármaco de elección en la mayoría de los casos de malaria en los países donde se presenta y constituyéndose en la clase de antimalárico más importante disponible actualmente (Krishna et al., 2004). Se ha podido establecer que la unidad de peróxido de estos trioxanos es esencial para su potencia como antimalárico. El entendimiento del mecanismo de acción y el metabolismo de la artemisinina (12) y los endoperóxidos semisintéticos (13-17) (Figura 4) es un objetivo esencial para el desarrollo de nuevos trioxanos antimaláricos (Posner y O'Neill, 2004).

1.4. Análogos de la cloroquina

Desde los años cuarenta los análogos de la CQ (2) se han preparado de la misma forma y buscando el mismo objetivo: mejorar la actividad antimalárica (Carmack et al., 1946). Para tal propósito se han elaborado innumerables librerías de compuestos que han servido para enriquecer el conocimiento sobre los factores que afectan la actividad biológica de este tipo de moléculas (Singh et al., 1969. Singh et al., 1971). También durante el transcurso de este nuevo siglo, los químicos orgánicos sintéticos siguen trabajando con los análogos de la CQ (18-21), incorporando características novedosas en el grupo amino terminal, en la cadena carbonada espaciadora o incluso, buscando alternativas singulares que incluyan el núcleo 7-cloroquinolínico. Entre estas variaciones se encuentran análogos que sustituyen la función dietilamina por cadenas más cortas con grupos amino (Figura 5).

Las cadenas cortas con grupos alquilamino terminales secundarios y terciarios en lugar de la cadena de isopentileno en la cloroquina, le dan mayor elasticidad para propósitos metabólicos. De hecho, en los ensayos in vitro, estos análogos resultaron ser sustancialmente más potentes que el mismo fármaco e incluso inhibieron el crecimiento de las cepas resistentes en el rango nanomolar, lo cual es consecuencia de remplazar el grupo dietilamino con un grupo básico metabólicamente inerte como lo puede ser el t-butilo, el N-piperidinilo o el N-pirrolidinilo, mostrando mejores resultados el compuesto con t-butilo (18) y una reducción significativa en la actividad, el que tiene el grupo N-morfolinilo (21). Los anteriores análogos (18-21) se sintetizan en un paso único a partir de materiales dispuestos para esta reacción (Figura 6) (Ward et al., 2002).

Los métodos sintéticos que permiten el acceso a grupos aminos sustituidos son de gran interés para la química medicinal, ya que las cadenas laterales alquilamínicas se encuentran en diversos fármacos. Se ha desarrollado un método sintético que permite la introducción de dos puntos de diversidad diferentes en el grupo amino lateral por aminaciones reductivas indirectas y secuenciales. Con los aldehídos comercialmente disponibles y la ruta sintética de la figura 7 se pueden llegar a elaborar librerías de 300.000 productos teóricos posibles que al ser "filtrados", para remover candidatos que posean átomos del tipo no orgánico o subestructuras reactivas o compuestos que no obedezcan la "Regla de Cinco" de Lipinski, es decir, moléculas demasiado grandes o pesadas para los estándares de los fármacos, se obtienen alrededor de 850 productos cuyo análisis retro-sintético lleva a 97 aldehídos precursores (Guy et al., 2004).

En la búsqueda de compuestos que evadan el mecanismo de resistencia que emplea el parásito, cualquiera que éste sea, pero que mantengan la actividad antiplasmodium, se han transformado los análogos ya existentes de la CQ (2) como la amodiaquina (5), una base de Mannich, con el propósito de establecer las características estructurales que deben tener estos antimaláricos. Los derivados de la base de Mannich remplazan la función dietilamina de la amodiaquina (5) por un grupo N-t-butilamino para prevenir que los compuestos con cadenas laterales se metabolicen aumentando la resistencia cruzada. La ruta sintética para llegar a estas bases de Mannich alquil sustituidas se diagrama en la figura 8 se inicia con la alquilación de un fenol (22) vía la formación de los compuestos (23) y (24), cuya hidrólisis y tratamiento con la 4,7-dicloroquinolina comercial, en etanol, produce moléculas (25) con rendimientos del 50%, con buenos resultados de inhibición in vitro contra cepas resistentes a la CQ (Ward et al., 1999).

Sin embargo, estos derivados, al poseer un hidroxilo en posición para con respecto al grupo amina, sufren oxidación por el citocromo P-450 y se transforman en quinoniminas, moléculas químicamente más reactivas. La amodiaquina y sus derivados 4'-hidroxilados se oxidan a esta clase de metabolitos (figura 9A), cuya formación in vivo y su enlace subsiguiente a las macromoléculas celulares podrían afectar la función celular directamente o por mecanismos inmunológicos, produciendo hepatotoxicidad o agranulocitosis. Se ha demostrado que la presencia del grupo hidroxilo en la posición 4' imparte gran actividad antimalárica contra los parásitos resistentes, en comparación con sus análogos deshidroxilados. El intercambio entre el grupo hidroxilo y la cadena lateral de Mannich provee una manera de prevenir la oxidación a metabolitos tóxicos, mientras se retienen las interacciones de los posibles enlaces importantes con el hidroxilo aromático (figura 9B) (O'Neill et al., 2003). El prototipo isoquina (26), es un regioisómero de la amodiaquina (5) que no puede formar metabolitos tóxicos por simple oxidación y que sigue siendo activo contra los parásitos resistentes in vitro.

Una de las estrategias más prometedoras y exitosas en la lucha contra la malaria es la quimioterapia combinada, en ella se usa un derivado de la artemisinina (12) (figura 4) junto con un antimalárico convencional (4-aminoquinolina). Su propósito es mejorar la eficiencia y retrasar el surgimiento de resistencia. A la luz de las observaciones anteriores, junto con la resistencia que generan los compuestos análogos con cadenas laterales dialquilaminoalquílicas y los compuestos análogos metabólicamente más estables, con actividad antimalárica incrementada (producto de poseer cadenas laterales con átomos de nitrógeno básicos en un anillo piperidínico o pirrolidínico) se sintetizan y estudian derivados 4-aminoquinolínicos caracterizados por la presencia de fragmentos bicíclicos voluminosos, fuertemente básicos y lipofílicos (27) (figura 10), como el anillo de la quinolizidina, que se supone difícil de metabolizar (Sparatore et al., 2005). Estos compuestos se preparan por reacción entre la 4,7- dicloroquinolina con 1-aminoquinolicidina en presencia de fenol (figura 10) y muestran actividad entre 5 y 10 veces superior a la de la CQ en algunas cepas. El fragmento voluminoso y básico característico resulta ser interesante.

Se ha notado que varios análogos que contienen un enlace de hidrógeno intramolecular en alguno de sus fragmentos constituyentes, fueron activos contra P. falciparum multirresistentes, lo cual ha llevado a la exploración de cuan importante es esta característica. Para tal propósito, se sintetizó una serie de 116 compuestos con cuatro diferentes grupos alquilo y varios sustituyentes aromáticos, con la capacidad de formar enlaces de hidrógeno (figura 11).

La CQ es activa sólo contra las etapas eritrocíticas del Plasmodium y, ciertamente, sólo contra aquellas etapas en las cuales el parásito está degradando activamente la hemoglobina. Además, también se ha asumido que la cloroquina podría interferir, de alguna forma, con el proceso de alimentación del parásito, llevándolo a su muerte por inanición. Las 4-aminoquinolinas se acumulan en altas concentraciones dentro de los compartimentos acídicos del parásito, lo cual es esencial para la habilidad de inhibir su crecimiento. La CQ es una base débil diprótica (pKa₁=8,1; pKa₂=10,2), en su forma no protonada puede atravesar las membranas de los eritrocitos invadidos y moverse con el gradiente de pH para acumularse en la vacuola (pH∼5,5) del invasor (figura 12), donde se cree que las 4-aminoquinolinas ejercen su acción antimalárica. Sin embargo, el mecanismo preciso no se ha podido establecer pero sí varias hipótesis ampliamente aceptadas (Foley y Tilley, 1997).

La CQ se acumula hacia abajo del gradiente de pH, de tal forma que su acumulación en el parásito es 10.000 veces mayor que en el glóbulo rojo. A medida que el parásito madura dentro del eritrocito invadido, digiere una gran cantidad de la hemoglobina (entre el 25% y 85% de la célula). La hemoglobina (Hb) ingerida es transportada hacia la vacuola del parásito. Una vez dentro de ésta, se inicia la digestión para proveer de nutrientes esenciales al invasor. La hemoglobinasa aspártica I inicia la degradación de la hemoglobina mientras que la hemoglobinasa aspártica II se enlaza a la hemoglobina desnaturalizada, debido al medio ácido, dando ferriprotoporfirina IX (FPIX) y globina. La tercera enzima involucrada es una cisteinproteasa (falcipaina) que no reconoce a la Hb ni a la FPIX, pero rápidamente se enlaza a la globina desnaturalizada, liberando un número de pequeños péptidos y aminoácidos que son esenciales para el crecimiento del parásito. El Plasmodium es incapaz de continuar degradando la FPIX libre y cualquiera sea la razón de su incapacidad, es claro que la FPIX no degradada es tóxica para el parásito, por lo que éste ha desarrollado un mecanismo para su desintoxicación. Para tal propósito, polimeriza la FPIX libre, formando una sustancia cristalina e insoluble conocida como hemozoina (β-hematina) o pigmento malárico, un complejo de coordinación no covalente con el hierro de una FPIX coordinando con el carboxilo de otra FPIX (O'Neill et al., 1998). Ya que tanto la liberación de los aminoácidos como la desintoxicación por el grupo FPIX por polimerización son esenciales para la supervivencia del parásito, ambos procesos podrían ser blancos de los medicamentos 4-aminoquinolínicos. La FPIX también es capaz de coordinar con bases nitrogenadas como las piridinas y las quinolinas. Entonces, las 4-aminoquinolinas podrían formar complejos con la FPIX libre impidiendo que el parásito la polimerizara para desintoxicarse, de hecho, la afinidad de la cloroquina por el parásito es similar a la afinidad de la FPIX por la cloroquina. Esta hipótesis se fortaleció al comprobarse que el complejo cloroquina-FPIX es incluso más tóxico para el Plasmodium que la FPIX libre. Esto, sumado a la elevada concentración que alcanza la cloroquina dentro de la vacuola, miles de veces superior, comparada con su concentración en las células eritrocíticas, hacen de las 4-aminoquinolinas compuestos interesantes para explorar las razones que han llevado a la resistencia hacia el medicamento cloroquina. Varios estudios han mostrado que la estructura del complejo formado entre la quinolina y la FPIX está dada por interacciones π y que tal estructura consiste de una molécula de quinolina y dos de FPIX, las cuales se aproximan a manera de sándwich. Los fragmentos tóxicos de FPIX, subproducto en la degradación de la Hb, se polimerizan en hemozoina insoluble. La CQ se acumula dentro de la vacuola y se cree que inhibe directamente la polimerización del grupo hemo atrapándolo, lo cual lleva a la intoxicación del parásito dada su incapacidad para deshacerse de la FPIX por otro método (O'Neill et al., 1998; Foley y Tilley, 1998). Si al grupo FPIX se le permitiese acumularse dentro de la vacuola, su concentración llegaría a 300-500 mM. Este grupo es muy tóxico porque puede generar especies oxigenadas reactivas e inducir estrés oxidativo, llevando al parásito a la muerte (figura 13).

Las evidencias permiten proponer un detallado modelo de relación estructura-actividad para la CQ así: el núcleo de la 4-aminoquinolina provee, por sí solo, una estructura acomplejante del grupo hemo, pero no lo suficiente para la inhibición de la formación de hemozoina; el cloro en la posición 7 es responsable por la inhibición en la formación de hemozoina pero, probablemente, tiene poca influencia en la fuerza de asociación con el hemo; la cadena lateral aminoalquílica es un requerimiento para la fuerte actividad antiplasmódica, probablemente ayuda con la acumulación en la vacuola y también parece aumentar la fuerza de asociación con el hemo en algunos casos (figura 14) (Egan et al., 2000).

La estrategia de hibridación también se utiliza para tratar de contrarrestar la resistencia en los parásitos. Con ella se crean compuestos quiméricos o híbridos que reúnen lo mejor de las propiedades de al menos dos moléculas diferentes, en el caso de los híbridos de la cloroquina, se trata del fragmento de 7-cloro-4-aminoquinolina, reconocido como crucial para las interacciones π-π con el grupo hemo FPIX dentro de la vacuola del Plasmodium, es decir, es el farmacóforo de este tipo de moléculas. El otro fragmento, generalmente heterocíclico, debe poseer también alguna clase de actividad biológica. En el caso de los híbridos de la CQ, la actividad está relacionada con contrarrestar la rápida difusión que sufren las 4-aminoquinolinas desde la vacuola y por ende, la disminución en su acumulación dentro del parásito. Hoy en día, los trabajos sintéticos con este enfoque se intensifican. La síntesis de los compuestos (29) es un ejemplo de ellos (figura 15) (Chibale et al., 2004).

Estas aminoquinolinas a-acilamino amidas son activas contra cepas de P. falciparum sensibles a la CQ y contra algunas resistentes a la CQ. Esta aproximación es análoga a la terapia combinada convencional en la cual se suministran dos o más medicamentos antimaláricos (cócteles). La misma táctica sintética se puede diseñar de tal forma que el producto final esté enfocado hacia múltiples blancos dentro del parásito. Introduciendo así variables cíclicas como las γ- y δ-lactamas e intentando disminuir los niveles de flexibilidad asociados con las amidas (29) así como también su biodisponibilidad (Veber et al., 2002). La reacción multi-componente de diaminas, con los ácidos levulínico (m = 1) ó 4-acetilbutírico (m = 2) (30) y los isonitrilos (31) t-butilnitrilo o ciclohexilonitrilo en metanol genera las lactamas (32) (figura 16) (Chibale et al., 2006).

A los híbridos también se les denomina inhibidores duales o "fármacos dobles", por su potencial para actuar ante múltiples blancos dentro del mismo organismo o célula causante de la enfermedad. Se encuentra en la literatura el diseño y síntesis de híbridos derivados de isatina (Chauhan et al., 2005), un producto natural privilegiado sobre el que se pueden construir moléculas de mayor potencial, incluyendo 4-aminoquinolinas. En estos híbridos, la cetona y la tiosemicarbazona introducidas para proveer sitios reactivos (imina, carbotiol), sirven como ojivas electrófilas y además, ya tienen reportes sobre su actividad antiplasmodium (Chibale et al., 2005). Los híbridos (33) y (34) fueron preparados como en la figura 17. Las tiosemicarbazonas (34) mostraron mejores actividades contra tres cepas de P. falciparum y el potencial para inhibir la falcipaina-2.

Para tal efecto, las 4-aminoquinolin-semicarbazonas han resultado ser excelentes inhibidores de falcipaina-2 al ser combinadas estructuralmente con bases de Mannich. En la figura 18 estos híbridos (36) se preparan a partir del N¹-(7- cloroquinolin-4-il)-1,2-diaminoetano (Chibale et al., 2007).

Se ha descubierto recientemente que la resistencia en los parásitos P. falciparum a la CQ está fuertemente asociada con mutaciones en una proteína de la membrana en la vacuola y como resultado de esta mutación se produce el transporte excesivo de CQ desde el sitio de acción en la vacuola hacia afuera de ésta. La proteína es la PfCRT (P. falciparum chloroquine resistance transporter), o transportador de resistencia a la CQ del P. falciparum. Se conoce de varias estructuras moleculares, denominadas agentes de inversión (reversal agents) que inhiben la PfCRT. Se propuso que enlazar un fragmento como el de la CQ a uno de estos agentes de inversión, para bloquear la eliminación de CQ de la vacuola, podría resultar en un híbrido altamente efectivo contra la malaria (Figura 19) (Peyton et al., 2006). Entre los agentes de inversión sobresalen el antidepresivo imipramina, uno de los más estudiados contra la PfCRT y su derivado, la des-N-metilimipramina (37).

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