Introducción

Los taxanos hacen parte de las estrategias de tratamiento de neoplasias como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de próstata y cáncer de ovario. La neumonitis intersticial por docetaxel es un evento infrecuente, pero con alto potencial de mortalidad.

En vista de ello y de que puede ser potencialmente reversible con el uso de esteroides sistémicos se considera importante en el diagnóstico diferencial del paciente bajo quimioterapia con síntomas respiratorios. La mayoría de los reportes se han descrito en neoplasias pulmonares. A continuación, se presenta un caso de neumonitis fatal por docetaxel en un paciente con carcinoma de próstata avanzado.

Caso clínico

Paciente de 80 años de edad con historia de cáncer de próstata de 15 años de evolución. Desconocemos el estadio al momento del diagnóstico y en ese entonces se le practicó orquidectomía y prostatectomía. Ingresó en febrero de 2013 al servicio de Oncología del Hospital Pablo Tobón Uribe por recaída vesical con obstrucción ureteral sin evidencia de enfermedad a distancia y por lo cual recibió radioterapia paliativa. En octubre de 2014 se documentó progresión sistémica por compromiso ganglionar pélvico y retroperitoneal considerándose por su buen estado funcional tributario de manejo con quimioterapia sistémica paliativa con docetaxel. Diez días después de la aplicación del tercer ciclo presenta disnea de esfuerzos que progresó hasta el reposo y tres días antes de la hospitalización presentó fiebre objetiva de 39 grados, deterioro del estado general y accesos de tos seca que lo obligaron a consultar por Urgencias. Ante la posibilidad de proceso infeccioso piógeno se inició cubrimiento antibiótico empírico con meropenem, linezolid y claritromicina y se realiza tomografía de tórax que muestra opacidades bilaterales difusas en vidrio esmerilado, comprometiendo principalmente las porciones dependientes bibasales, áreas centrales y subpleurales, con zonas de confluencia en lóbulo inferior derecho (figs. 1 a 3). Con estos hallazgos se piensa en la posibilidad de neumocistosis por lo que se añaden trimetroprim-sulfametoxazol y 40 mg/día de prednisolona. A pesar de lo anterior, el paciente presentó un rápido deterioro respiratorio y se le traslada a la Unidad de Cuidado Crítico y allí requiere intubación orotraqueal y soporte vasopresor con norepinefrina. Dentro de los estudios de extensión, la ecocardiografía muestra función biventricular normal y la fibrobroncoscopia no mostró hallazgos endoscópicos. Los hemocultivos de aerobios, así como la tinción de Wright, los cultivos para aerobios, micobacterias y hongos en lavado broncoalveolar fueron negativos. El panel viral para influenza, las serologías para legionella, clamidia y mycoplasma también fueron negativas. El paciente desarrolla falla orgánica múltiple, falleciendo luego de que la familia firmara el disentimiento para terapia de reemplazo renal.

Discusión

El docetaxel es un derivado semisintético del tejo común, Taxus baccata, que estabiliza los microtúbulos impidiendo su despolimerización mediante el bloqueo de la división de las células en metafase. Adicionalmente promueve la fosforilación de bcl-2, lo que sensibiliza las células malignas al estímulo apoptótico¹. Sus efectos adversos incluyen: reacciones infusionales agudas, mielosupresión, mucositis, fatiga, neuropatía periférica, retención de líquidos con edemas periféricos y serositis por fuga capilar².

La neumonitis intersticial por docetaxel es una entidad rara. En una revisión de la literatura de 2012, Ochoa et al. reseñan 48 casos descritos a la fecha, la mayoría en el escenario de cáncer de mama y cáncer de pulmón³. En una serie japonesa de 392 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas se encontraron 18 episodios neumonitis para una incidencia global de 4,6%⁴. A pesar de su baja frecuencia esta complicación tiene un alto riesgo de muerte por lo que bien vale la pena conocerla; el 35% de los casos necesitan ventilación mecánica y la mortalidad general es de 42%, pero asciende al 82% en los pacientes que requieren intubación orotraqueal⁵.

Figuras 1 A, B y C. Opacidades bilaterales difusas en vidrio esmerilado que comprometen principalmente las porciones dependientes bibasales, áreas centrales y subpleurales con zonas de confluencia en lóbulo inferior derecho. 

El cuadro clínico es agudo con la presencia de fiebre, tos y disnea; la mayoría de las veces estos síntomas corresponden a una infección con síntomas que empeoran a pesar del cubrimiento antibiótico empírico y que pueden progresar hasta el desarrollo de falla ventilatoria. Usualmente el cortejo sintomático aparece al cabo de dos a cuatro ciclos de quimioterapia, y de manera regular 8 a 14 días después de la última dosis⁶. Los cambios radiológicos más frecuentes son las opacidades bilaterales y difusas en vidrio esmerilado⁴. El lavado broncoalveolar muestra alveolitis linfocítica, incremento en la celularidad, con aumento en la proporción de neutrófilos y eosinófilos, así como disminución en la relación CD4/CD8. La biopsia transbronquial es consistente con neumonitis por hipersensibilidad mostrando infiltrados linfohistiocitarios, granulomas pobremente formados, neumocitos reactivos de morfología atípica y eosinófilos ocasionales y también se puede acompañar de daño alveolar difuso^1,7. El papel central de la broncoscopia es descartar causas alternas que expliquen los síntomas pues el diagnóstico es de exclusión. En su serie retrospectiva, Tamiya et al. clasificó como neumonitis por docetaxel los casos que cumplían los siguientes criterios:

Se anota que la mayoría de los reportes publicados a la fecha carecen de confirmación histológica de alveolitis linfocítica.

En el caso presentado, si bien la disnea se presentó en forma subaguda, la presencia de tos y fiebre aparecieron 48 horas antes del ingreso con un deterioro rápido del estado general que conllevó a la necesidad de intubación orotraqueal. El diagnóstico se configuró en forma retrospectiva dada la relación temporal con los ciclos de quimioterapia, ante el compromiso difuso en vidrio esmerilado y tras descartar exhaustivamente causas infecciosas por medio de la broncoscopia; todo lo anterior soportado con una ecocardiografía normal.

Se piensa que el mecanismo fisiopatológico responsable de la neumonitis es una proliferación de linfocitos T citotóxicos inducida por docetaxel que se dirigen contra un antígeno pulmonar específico expresado por el tumor. Adicionalmente, se evidencia que el medicamento puede causar daño pulmonar directo a través de especies reactivas de oxígeno. Otros autores han señalado como relevantes ciertas variaciones farmacogenéticas individuales y errores en la dosificación del fármaco^8,9.

Como factores de riesgo para la aparición de neumonitis se señalan la administración concomitante de gemcitabina o radioterapia¹⁰ y esquemas de administración semanal versus cada 3 semanas. A diferencia del paclitaxel, una mayor dosis total acumulada puede estar involucrada en la toxicidad; la incidencia fue de 2,2% vs. 0,7% a dosis de 100 mg/m2 y 60 mg/ m2 de docetaxel, respectivamente¹¹. Los pacientes tratados por cáncer de pulmón tienen más probabilidades de toxicidad pulmonar con respecto a los de cáncer de mama (4 vs. 0,8%)¹². La presencia de cambios enfisematosos antes del inicio del tratamiento brinda un OR (odds ratio) de 4,95 (IC 95% 1,4616,83) para la aparición de toxicidad pulmonar, mientras que la de infiltrados intersticiales parenquimatosos confiere un OR de 17,68 (IC95% 5,43-57,56)⁴.

Los pilares del tratamiento son la suspensión del medicamento, el soporte ventilatorio y el uso de glucocorticoides sistémicos a dosis equivalentes a 1 mg/kg de prednisolona por dos a tres semanas con titulación gradual. Si bien la mortalidad por esta condición es elevada, puede ser potencialmente reversible por lo que los pacientes deben ser trasladados a la Unidad de Cuidado Crítico y aplicar el soporte instaurado.