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Introducción
En los últimos años se han logrado importantes avances en el desarrollo de nuevos y mejores biomarcadores para el diagnóstico y tratamiento del cáncer 1, una enfermedad que en 2018 registró a nivel mundial más de nueve millones de personas fallecidas, de los cuales 665.650 casos ocurrieron en América Latina y El Caribe 2.
El desarrollo de nuevas tecnologías y el refinamiento de las técnicas moleculares han ofrecido la posibilidad de estudiar nuevos biomarcadores en el campo de la oncología, entre los que se encuentran los ácidos nucleicos circulantes 3. De estos, aquellos con mayor evidencia clínica son: el ADN libre circulante (cell-free DNA, cfDNA), el ADN tumoral circulante (circulating tumor DNA, ctDNA) y el ARN libre circulante (cell-free RNA, cfRNA); que son ácidos nucleicos derivados tanto del tumor como de células tumorales circulantes (CTCs) y de exosomas. Su análisis ha permitido clasificar los tumores de manera más precisa y menos invasiva, mediante la descripción de perfiles genómicos, estableciendo su asociación directa a un adecuado diagnóstico y pronóstico, así como a la selección de tratamientos dirigidos y en consecuencia a la predicción de la respuesta terapéutica 4.
En respuesta a la importancia y sobre todo a la aplicación que ha tenido en los últimos años el estudio de la biopsia líquida en diferentes tipos de cáncer, se realizó una búsqueda en PubMed de publicaciones entre 2003 y 2018 con los términos "liquid biopsy", "cell tumor DNA", "cfRNA", "circulating tumoral cells", "cancer diagnosis" y "cancer treatment", con el fin de conocer el estado de desarrollo actual de este tema, las aplicaciones clínicas de la detección de los ácidos nucleicos circulantes, así como sus ventajas y limitaciones. Adicionalmente, con el propósito de evaluar el uso potencial de las pruebas de biopsia líquida en Latinoamérica, se identificaron los medicamentos oncológicos de diana molecular cuya respuesta puede ser monitoreada por medio del uso de biopsias líquidas y que están disponibles en tres países latinoamericanos: Colombia, Argentina y México. Esta información se obtuvo a través de las paginas oficiales de los ministerios de salud de cada uno de los países anteriormente mencionados 5-7.
Biogénesis y naturaleza de los ácidos nucleicos circulantes
Las células tumorales circulantes (CTCs) fueron los primeros biomarcadores no invasivos en ser identificados en sangre periférica cuando Thomas Ashworth descubrió niveles elevados de estas células en pacientes con cáncer en 1869 8. Estas células se originan a partir del tumor primario, que al separarse del tejido tumoral ingresan al sistema vascular, desde donde pueden migrar a otros tejidos dando origen a las metástasis 9. Debido a que las CTCs se presentan en cantidades muy limitadas, su detección y caracterización molecular es difícil. Sin embargo, se ha reportado que su liberación y eliminación es constante a lo largo del curso neoplásico 10. En sujetos sanos o con enfermedades no malignas, los niveles de CTCs son inexistentes, mientras que niveles detectables de estas células se han encontrado en pacientes con carcinomas metastásicos de pulmón, próstata, mama, colón, entre otros 9.
En 1948 se reportó la presencia de cfDNA en distintos líquidos corporales gracias a los estudios realizados por Mandel y Métais 11-13. Sin embargo, no fue sino hasta 1977 que se observaron niveles elevados de estos ácidos nucleicos circulantes acelulares en pacientes con cáncer 14, pero debido a las limitaciones técnicas de la época, su potencial uso fue subestimado 4,11. En la última década se ha comenzado a considerar la utilidad real de estos biomarcadores, en gran parte debido al desarrollo de nuevas tecnologías que han hecho más fácil su detección 8. La utilidad del cfDNA se ha aplicado a diversas áreas, como el diagnóstico prenatal y el rechazo de trasplantes; y se ha evidenciado que sus concentraciones se ven elevadas en diferentes estadios fisiológicos y patológicos como traumas, actividad física, procedimientos quirúrgicos, infarto agudo de miocardio, entre otros 9,11. En el campo de la oncología, este cfDNA es estudiado como ADN tumoral circulante (circulating tumor DNA, ctDNA), pues dichos fragmentos de ADN contienen alteraciones somáticas compatibles con las encontradas en los tumores sólidos de pacientes con cáncer 14,15. Aunque hay varias teorías sobre cómo el ctDNA llega al torrente sanguíneo, la más plausible es que estas secuencias sean liberadas por células apoptóticas y necróticas, y después fagocitadas por macrófagos. En pacientes con cáncer, los macrófagos no son eficientes en la eliminación de los detritos celulares, causando una acumulación de ctDNA 1,16. No obstante, la vida media de esta molécula altamente fragmentada es de aproximadamente 15 minutos, y es depurada principalmente por el hígado y el riñón 17.
Otro ácido nucleico que ha mostrado tener potencial como biomarcador en pacientes oncológicos es el cfRNA, que a diferencia del cfDNA, es secretado por las células de forma activa al torrente sanguíneo pero que al igual que este último, también ofrece información en tiempo real sobre los niveles de expresión tumoral. Diversas clases de cfRNA han sido estudiadas como potenciales biomarcadores en cáncer, entre ellos el ARN mensajero (RNAm), que ofrece información sobre el nivel de expresión y mutaciones del genoma y la homeostasis celular, y el ARN no codificante, que corresponde a casi el 80% del total de ARN circulante. Dentro de este último, los microRNAs (miRNA) tienen un papel importante en la regulación de la expresión génica y diversos estudios han mostrado su potencial utilidad como indicadores de estadio y origen tumoral en diferentes tipos de cáncer 15,18-21. Otros tipos de cfRNA como los piwiRNA, ARN nuclear pequeño, ARN nucleolar, el ARN no codificante de cadena larga (lcRNA) y el ARN circular han mostrado tener un papel significativo en el desarrollo de distintos tipos de cáncer, aunque su potencial utilidad continúa en estudio 15.
Asimismo, las células tumorales también liberan microvesículas, las microvesículas más estudiadas hasta el momento han sido los exosomas, que se liberan por exocitosis. Estas estructuras subcelulares fueron descritas por primera vez en 1983 y al igual que los ácidos nucleicos son liberadas a diferentes fluidos corporales. Su contenido consta de proteínas, ADN, mRNAs y miRNAs, por lo que ofrecen información completa de la dinámica tumoral. La mayor utilidad de los exosomas se ha visto en pacientes en quienes el aislamiento de ácidos nucleicos circulantes es difícil, pues los exosomas en su interior suelen tener múltiples fragmentos de ADN y mRNA, lo cual aumenta su concentración en sangre y de esta manera hace más fácil su detección 22. La presente revisión se enfocará en las metodologías y aplicaciones de las CTCs y el ctDNA en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, teniendo en cuenta que estos biomarcadores cuentan con una mayor evidencia en investigación y aplicación clínica en los últimos años.
Fuentes biológicas y tecnologías disponibles para la detección de ácidos nucleicos circulantes y CTCs a partir de biopsia líquida
La sangre (plasma) no es el único fluido corporal en el que se pueden encontrar estas moléculas, otros fluidos como la saliva, el líquido cefalorraquídeo, la orina, el líquido pleural y muestras de lavado bronquial también pueden contener biomarcadores no invasivos como ctDNA o CTCs 22. La obtención de estos fluidos requiere técnicas menos invasivas, menos riesgosas y que causan menos morbilidad para los pacientes 3,23. Al estar en contacto directo con el tumor, estos fluidos representan una fuente directa de biomarcadores tumorales 23-26.
Las tecnologías actualmente disponibles permiten detectar tanto ácidos nucleicos circulantes como CTCs y exosomas. Una de las más importantes ha sido la secuenciación masiva en paralelo, conocida también como secuenciación de nueva generación (NGS, Next Generation Sequencing), la cual ha facilitado el análisis de ADN y ARN 27, así como la PCR en tiempo real y la PCR digital, esta última presenta una exactitud y sensibilidad superiores a la PCR en tiempo real convencional. Para el aislamiento de CTCs, actualmente se usan diferentes tecnologías o metodologías basadas en las propiedades físicas y biológicas de estas células. Las características de las diferentes técnicas tanto de ácidos nucleicos circulantes como de CTCs se encuentran descritas en la tabla 1
Aplicaciones clínicas de la biopsia líquida
En el campo de la oncología, la biopsia líquida ha demostrado utilidad en diferentes fases del desarrollo tumoral: puede ser utilizada como fuente de diagnóstico en los casos en que el tejido tumoral es escaso o como complemento a la biopsia de tejido y otros métodos de diagnóstico y seguimiento empleados en la actualidad, con limitaciones en cuanto a sensibilidad, especificidad, accesibilidad y costos 35,36. También ha permitido hacer estadificación y seguimiento de la enfermedad, detección de enfermedad mínima residual después de procedimientos quirúrgicos en diferentes tipos de cáncer y monitorización de la respuesta terapéutica 9. Con respecto a este último aspecto, ha permitido explicar algunos mecanismos de resistencia a los tratamientos administrados, particularmente los basados en terapia de diana molecular (fig. 1) 36.
Biomarcadores en biopsia líquida como herramienta diagnóstica
Aunque la biopsia de tejido tumoral ha sido siempre el Gold Standard en oncología para obtener información genética del tumor en el momento del diagnóstico, existen limitaciones en su utilización para realizar la caracterización genómica del tumor debido a la heterogeneidad intratumoral. El cáncer es una enfermedad dinámica, esto quiere decir que a medida que progresa el tumor va generando subpoblaciones de células o clones que contienen nuevas mutaciones que le confieren mayor capacidad de crecimiento, invasión, transformación y adaptabilidad, conformando así un microambiente tumoral. En este orden de ideas, el perfil mutacional inicial del tumor no es el mismo en todas sus células y se va modificando en estadios avanzados en respuesta a cambios en el tamaño tumoral, el microambiente y la terapia. En la resistencia terapéutica se seleccionan células con mutaciones que ayudan al tumor a sobrevivir, resultando también en que algunas de estas alteraciones como las encontradas en las metástasis difieran de aquellas en el tumor primario. Lo anterior se ha descrito en algunos patrones mutacionales de utilidad clínica en KRAS, BRAF y PIK3CA en cáncer colorrectal, de mama, de páncreas, cáncer renal y meduloblastoma 37. Debido a que toda la diversidad de subgrupos de células del tumor primario y las metástasis liberan ácidos nucleicos, la biopsia líquida permite conocer en tiempo real los diferentes tipos de subclones presentes en un tumor, mientras que, por el contrario, la biopsia de tejido permite conocer solamente una fracción de dichos subclones que puede no ser representativa y limita la información analizable sobre los cambios mutacionales que se desarrollan en el transcurso de la enfermedad. Esta limitación es aún mayor durante la progresión de la enfermedad ya que no es posible realizar biopsias de tejido seriadas debido a los riesgos y morbilidades que conlleva este procedimiento invasivo para los pacientes 3,17,37,38.
Uso de biopsia líquida en el pronóstico y predicción de respuesta terapéutica
El sistema TNM (tamaño-nódulos-metástasis), del American Joint Committee on Cancer (AJCC), siempre ha sido utilizado como referencia para la estadificación de la enfermedad facilitando la predicción de supervivencia o la selección del tratamiento inicial. Sin embargo, el uso de marcadores moleculares en algunos tumores ha mejorado significativamente la estadificación de algunos tipos de cáncer, entre ellos los gliomas y el cáncer de tiroides. En el primer caso, la identificación de mutaciones en los genes IDH1 e IDH2 ha definido categorías de clasificación que contribuyen a un mejor entendimiento clínico de esta enfermedad 39. En el cáncer de tiroides las mutaciones en el gen BRAF pueden predecir la formación de metástasis, estadios avanzados III y IV e incluso la recurrencia de enfermedad; al igual que las mutaciones en el gen TERT que pueden ayudar a establecer el pronóstico de un paciente 40,41. La detección de estos marcadores moleculares en biopsia líquida ha cobrado mayor importancia en esta área, debido a la posibilidad de garantizar un diagnóstico más temprano y en algunos casos un mejor pronóstico.
En la selección terapéutica se ha descrito que ciertos tratamientos pueden beneficiar a algunos pacientes según el perfil genómico y que dichas alteraciones pueden ser identificadas en los ácidos nucleicos circulantes. Ejemplo de ello ha sido el uso de inhibidores de tirosina quinasa en pacientes con estadios avanzados de adenocarcinoma pulmonar que expresan alteraciones en los genes EGFR, ALK y ROS1, o de Trastuzumab en cáncer de mama HER2/NEU positivos, así como en el uso de cetuximab en cáncer colorrectal 35.
En cuanto a la predicción de la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), se ha visto que la presencia de mutaciones en el gen KRAS en el ctDNA no solo corresponden a las mismas mutaciones del tumor primario, sino que además se relacionan con un pobre pronóstico de supervivencia global 42,43. Asimismo, un estudio realizado en 69 pacientes con cáncer colorrectal metastásico y mutaciones en el gen KRAS, encontró que la supervivencia disminuía a medida que los niveles de ctDNA aumentaban. La evidencia en el pronóstico del ctDNA se ha extendido a otros tipos de cánceres como el de cérvix, páncreas y melanoma 42,44.
Igualmente la biopsia líquida ha mostrado ser de utilidad en el monitoreo de la respuesta terapéutica en cánceres metástasicos. Se ha evidenciado que al iniciar un tratamiento los niveles de ctDNA suelen aumentarse, probablemente debido a la muerte celular, no obstante, después de la primera o segunda semana de tratamiento, estos niveles disminuyen en los pacientes que presentan una respuesta terapéutica favorable 45. Adicionalmente, los cambios genéticos detectables en el ctDNA reflejan los cambios adaptativos en el tumor como consecuencia del tratamiento administrado 42,45. Esto permite que el ctDNA también sea útil en el monitoreo de la resistencia a los tratamientos 45,46 En cáncer colorrectal, se ha descrito que subclones celulares específicos e indetectables en el tejido tumoral al momento del diagnóstico, pueden presentar mutaciones en el gen KRAS (mutaciones intrínsecas de resistencia), lo que genera resistencia al tratamiento con anticuerpos anti EGFR 44,47.
Actualmente, se conoce que el ctDNA permite la detección de micrometástasis en pacientes con cáncer de mama y páncreas e incluso se ha demostrado su potencial para detectar enfermedad mínima residual o predecir recurrencias. En un estudio realizado por Tie et al. se analizaron 1.046 muestras de plasma postoperatorias de 230 pacientes con cáncer colorrectal en estadio II, con el fin de determinar la capacidad del ctDNA de detectar enfermedad mínima residual y recurrencias. La presencia de ctDNA postoperatorio pudo predecir la recurrencia hasta 167 días antes que los métodos imageneológicos y en un mayor porcentaje de pacientes (85%) comparado con la detección de niveles de antígeno carcinoembrionario (41%) 48. Para la detección de enfermedad mínima residual se recomienda que los niveles de ctDNA sean medidos de 6 a 8 semanas después de la cirugía y antes de iniciar resaltan la ventaja del uso de la biopsia líquida frente a cualquier tratamiento adyuvante 49. Estos resultados los métodos diagnósticos convencionales (tabla 2).
Tabla 2 Ventajas y limitaciones de los métodos tradicionales de diagnóstico y seguimiento del cáncer frente a la biopsia líquida
| Método | Ventajas | Limitaciones | Referencias | |
|---|---|---|---|---|
| Imagen | Ultrasonido (US) | No invasivo, accesible, rápido, no expone a radiación ionizante. | Operador dependiente, requiere colaboración del paciente para su realización. | (50,51) |
| TAC | No operador dependiente, rápido, alta disponibilidad, cómodo para el paciente. | Expone al paciente a radiación ionizante, uso de medio de contraste (nefrotóxico). | ||
| PET/TC | Permite obtener información metabólica y anatómica de todo el cuerpo. Valor pronóstico intrínseco. | Expone al paciente a radiación ionizante. | ||
| RMN | No hay exposición a radiación ionizante. | Uso de medio de contraste (fibrosis nefrogénica sistémica), incómodo para el paciente y alto costo. | ||
| Marcadores séricos (CA 19-9, CA15-3, CA 27-29, ACE, alfafetoproteina, APE, etc.) | No invasivo, accesible, monitorean respuesta al tratamiento, detección de recurrencia | Pueden elevarse en otras condiciones no neoplásicas Vida media extensa. Baja sensibilidad y especificidad para tamizaje | (52-55) | |
| Biopsia líquida | No invasiva, fácil de obtener, ofrece información real sobre la dinámica tumoral. | Requiere tecnología avanzada para su análisis, es de alto costo y escasa accesibilidad. | (14,17,38) | |
Avances en el uso de biomarcadores no invasivos en el diagnóstico temprano
Finalmente, el uso de la biopsia líquida como metodología de tamización y diagnóstico temprano aún continúa en estudio. Se cree que, debido al tamaño reducido del tumor en etapas tempranas, es más difícil aislar del plasma sanguíneo una cantidad significativa de ctDNA que permita la detección 56. Se ha demostrado que en pacientes con enfermedad avanzada el ctDNA llega a ser hasta el 40% del total de cfDNA, porcentaje que disminuye en etapas tempranas incluso hasta el 0,01%57. Además, la identificación de mutaciones somáticas de novo ha sido uno de los grandes retos en el diagnóstico temprano de cáncer 58. Lo anterior se debe, en gran parte, a que en la actualidad no existen tecnologías que tengan la capacidad de detectar ctDNA liberado de lesiones precancerosas o en etapas tempranas y que al mismo tiempo disminuyan los falsos positivos que puedan detectarse cuando se realice, por ejemplo, una tamización en población sana 45. Una limitación adicional es la presencia de falsos positivos en plasma. Un estudio reciente evidenció que una de las causas de estos falsos positivos es la hematopoyesis clonal, un evento común en poblaciones mixtas de leucocitos tanto en población sana como en pacientes oncológicos 12. Estas mutaciones pueden estar presentes en el 65% de los pacientes oncológicos, por lo que se sugiere realizar análisis pareado de plasma y células de sangre periférica para garantizar una especificidad alta 59.
Aplicaciones de la biopsia líquida en América Latina
Son pocos los estudios de biopsia líquida realizados hasta el momento en América Latina. Sin embargo, los estudios existentes se han enfocado en la determinación de alteraciones moleculares (ctDNA) y su uso como biomarcador en el monitoreo del tratamiento y la evaluación de su valor pronóstico en cánceres de alta prevalencia en la región 60,61.
Los cánceres de pulmón, colon, mama y próstata se agrupan dentro de los cinco cánceres de mayor incidencia en Latinoamérica. Adicionalmente, en este grupo de neoplasias existen subtipos histopatológicos cuyo tratamiento incluye terapia dirigida a dianas moleculares y que, por lo tanto, se beneficiarían de los estudios moleculares en biopsia líquida (tabla 3). A continuación describimos los principales escenarios en los que el uso de pruebas moleculares en biopsia líquida tiene una aplicación en el manejo clínico de estos 4 cánceres y la evidencia existente en Latinoamérica.
Tabla 3 Tipos de cáncer que se beneficiarían de los estudios moleculares con biopsia líquida en Latinoamérica
Análisis de alteraciones en ctDNA poro diagnóstico y seguimiento en cáncer de pulmón:
Un reporte reciente de 6 países en Latinoamérica indicó que entre el 14,4%-34,3% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) tienen mutaciones en el gen EGFR, y son candidatos a terapia de primera línea con inhibidores tirosina quinasa (Erlotinib o Gefitinib) 86. Aunque la recomendación actual es determinar la presencia de alteraciones en el gen EGFR en tejido tumoral; las guías actuales también sugieren que en los casos clínicos en los que el tejido es limitado y/o insuficiente para realizar las pruebas moleculares, se puede realizar el ensayo de ctDNA en plasma 87.
En este escenario, la biopsia líquida podría superar las limitaciones de heterogeneidad tumoral de las biopsias de tejido, permitiendo la detección de mutaciones compuestas asociadas a la resistencia específica a inhibidores tirosina quinasa. Además, durante el seguimiento del paciente, la determinación en biopsia líquida (plasma y/o orina) de mecanismos de resistencia molecular (detección de alteraciones en ctDNA) a los medicamentos de diana molecular de primera línea permite la detección anticipada de la resistencia al tratamiento en comparación con los marcadores radiológicos convencionales, así como definir el cambio terapéutico a los tratamientos de segunda línea 88,89.
Los casos de CPCNP con reordenamientos en el gen ALK, candidatos a terapia con inhibidores de ALK (crizotinib), tienen una frecuencia en Latinoamérica del 6,55% 90. La evaluación de mutaciones de resistencia intrínsecas o adquiridas mediante el uso de biopsias líquidas puede detectar de forma anticipada la resistencia del tratamiento a los inhibidores de ALK de segunda generación 91.
Valor pronóstico y detección de mecanismos de resistencia a tratamiento en cáncer de mama:
La detección de ctDNA en plasma en cáncer de mama no está indicada en las guías de manejo actual y continúa siendo una herramienta de investigación; sin embargo, son numerosos los estudios que han mostrado resultados favorables en la identificación de alteraciones genómicas accionables, el seguimiento de las respuestas al tratamiento, la resistencia terapéutica y la detección de la progresión de la enfermedad 92. En particular, la detección de mecanismos de resistencia al tratamiento de cáncer de mama metastásico con inhibidores de aromatasa y terapia anti-HER2 mediante análisis de ctDNA en plasma permite anticipar la resistencia antes de la confirmación clínica y radiológica 93,94.
Hasta el momento no existen estudios latinoamericanos que confirmen la utilidad del uso de biopsia líquida y su posible implementación en el manejo clínico de pacientes con cáncer de mama 95.
Prueba de ctDNA para diagnóstico y seguimiento en cáncer colorrectal (CCR):
Las guías y recomendaciones para el tratamiento de CCR 96,97 incluyen la detección de alteraciones en los genes KRAS, NRAS y BRAF en tejido tumoral como parte del algoritmo de diagnóstico y manejo terapéutico. Sin embargo, estudios recientes han descrito las ventajas de la detección de estas alteraciones en ctDNA postquirúrgico para definir los pacientes con mayor riesgo de recurrencia a quimioterapia adyuvante en estadios tempranos 98. En Latinoamérica, De Figueiredo et al. realizaron un seguimiento a un paciente con adenocarcinoma metastásico en colon sigmoide analizando el ctDNA mediante biopsias líquidas seriadas y evidenciaron la correspondencia entre el perfil mutacional en tumor y en plasma, así como la predicción de la progresión de la enfermedad incluso antes de ser detectada mediante métodos imageneológicos 99.
Detección de ARV-7 (variante de corte y empalme del receptor de andrógenos) y mecanismos de resistencia en cáncer de próstata metastásico (CPm):
Se ha demostrado que la presencia de la variante de corte y empalme AR-V7 está correlacionada con una mejora en la supervivencia de pacientes tratados con quimioterapia con taxanos, en comparación con aquellos que reciben agentes dirigidos a inhibir el receptor de andrógenos. Por lo tanto, la detección molecular de AR-V7 se ha validado como biomarcador predictivo y una herramienta para determinación de conducta terapéutica en pacientes con CPm 100. En los últimos años se han desarrollado pruebas moleculares comerciales para la detección de ARV-7 en CTCs que pueden ser implementadas en la práctica clínica y que han demostrado su utilidad para predecir la resistencia a los inhibidores de receptor de estrógenos (abiraterona, enzalutamida) 101,102. Adicionalmente, estudios complementarios de ctDNA en plasma han permitido detectar otras alteraciones puntuales asociadas a la resistencia en CPm con las mutaciones en el gen AR. Actualmente, no existen estudios en Latinoamérica que evalúen la aplicación clínica de la biopsia líquida en pacientes con CPm 103.
La biopsia líquida es un método que ha permitido mejorar el diagnóstico y el manejo clínico en pacientes con cáncer. Sin embargo, su mayor ventaja ha sido la capacidad de monitorear la respuesta a los tratamientos de diana molecular, dando la posibilidad de predecir la resistencia. Aunque cada vez son más los estudios que dan cuenta del potencial de los ácidos nucleicos circulantes como la aproximación al marcador tumoral ideal, esta estrategia se encuentra aún en etapa de investigación, y aún falta esclarecer su uso en la tamización y el diagnóstico temprano. En Latinoamérica su potencial aplicación es amplia ya que existe evidencia de uso clínico en los 4 cánceres más prevalentes de la región. El desarrollo de nuevas tecnologías permitirá establecer el conocimiento necesario para solventar las limitaciones actuales en la detección temprana, el seguimiento y el pronóstico. De esta forma, la biopsia líquida dará paso al desarrollo de tratamientos más precisos, eficaces y de mayor seguridad, lo que reducirá las tasas de mortalidad y los costos en los sistemas de salud.
