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Introducción
La actual pandemia de la enfermedad por coronavirus 19 (COVID-19) provocada por el virus respiratorio SARS-CoV-2 es hoy en día una emergencia sanitaria que compromete todas las esferas de atención médica, incluyendo a los pacientes con cáncer1.
Los pacientes oncológicos suelen presentar estados de inmunosupresión variables que son inherentes a su patología específica y a los efectos adversos de los tratamientos suministrados2. En el caso de los linfomas, las líneas afectadas primordialmente son las linfocitarias B y T que juegan un papel esencial en la inmunidad adaptativa tanto celular como humoral3, existiendo además un efecto negativo sobre la línea granulocítica secundario a mielotoxicidad por quimioterapia. De esta forma, los pacientes con linfomas de cualquier tipo presentan un compromiso importante de su función inmunológica4,5 celular y humoral. Lo anterior sugiere categóricamente que los pacientes con linfomas tienen un riesgo superior de adquirir la infección por SARS-CoV2, presentar manifestaciones clínicas severas y mayor mortalidad asociada7. Lo anterior aunado a el conocido alto potencial de transmisibilidad del virus y la circulación del mismo en centros hospitalarios además de otras variables específicas dentro del tratamiento activo en linfomas que puede incluir glucocorticoides de alta potencia, citotóxicos, anticuerpos monoclonales, agentes que alteran la coagulación y protocolos de condicionamiento para trasplante de progenitores hematopoyéticos8; resaltan la necesidad de ajustes a los esquemas de tratamiento.
El Grupo de Estudio Latinoamericano de Linfoproliferativos-GELL consciente de las necesidades de los ajustes de tratamiento, dada la existencia de esta nueva variable, desarrolla el presente consenso de expertos basándose en la evidencia disponible sobre el tratamiento de los desórdenes linfoproliferativos y la pandemia COVID-19. Presentamos las recomendaciones que se consideran urgentes para el manejo de pacientes con linfomas en estado de pandemia por SARS-CoV-2/COVID-19 unificando criterios en toda Latinoamérica.
Objetivo
Definir mediante un consenso de expertos especialistas latinoamericanos en el manejo de linfomas, las recomendaciones dirigidas a hematólogos, oncólogos, médicos de soporte oncológico y residentes de hematología, que constituyen la primera línea de atención a estos pacientes, y así unificar la práctica clínica y controlar el riesgo de infección en profesionales de la salud y pacientes durante la pandemia.
Metodología
El consenso fue elaborado con la metodología de "Consenso Informal", el cual se basa principalmente en la opinión de expertos que llegan a un acuerdo durante un proceso de discusión abierta no sistematizada con el único fin de generar recomendaciones cuya limitación es la poca disponibilidad de información9. Esta metodología fue seleccionada teniendo en cuenta la emergencia sanitaria dada por la pandemia SARS-CoV-2 / COVID-19 y la necesidad de generar un constructo que oriente de manera pertinente sobre el manejo de pacientes con Linfoma en estos momentos donde el profesional de la salud solicita información para llevar a cabo terapias eficientes en el cuidado del paciente. Debemos recordar que la información en la literatura científica sobre el virus SARS-CoV-2 / COVID-19 aun es limitada debido a su reciente aparición en el sistema biológico.
Bajo una coordinación general desarrollada por médicos especialistas, una coordinación metodológica y operativa, se realizó de manera virtual una reunión con expertos hematólogos en el manejo de Linfomas en Latinoamérica pertenecientes al GELL con representación de la mayoría de los países de la región y dos asesores expertos. Esto ocurrió entre el 28 de marzo y 7 de abril de 2020 con el objeto de generar mediante consenso, recomendaciones informadas en evidencia, priorizando los temas que representan las necesidades urgentes para la región en términos de manejo de Linfomas durante el estado pandémico por SARS-CoV-2 / COVID-19 en Latinoamérica.
La coordinación general asignó las preguntas a los expertos participantes del panel, donde cada uno revisó la literatura y respondió las preguntas realizando recomendaciones preliminares. Para lo anterior se otorgaron 48 horas a partir de la asignación. La revisión de la literatura no fue sistemática y en su gran mayoría fue sugerida por expertos y estrategia de bola de nieve. Todo lo anterior para definir el enfoque y manejo clínico con las siguientes consideraciones en Linfomas.
Se realizó una votación inicial de la totalidad del grupo para definir estar de acuerdo con la metodología y la redacción de las preguntas. Una vez logrado el consenso en este sentido, la redacción de las preguntas fue revisada y ajustada por los coordinadores del consenso y los asesores expertos.
Luego del último paso, el cual fue la revisión por los asesores expertos, se procede a la votación. Todos los participantes (21 asistentes expertos) tuvieron voz y voto. Posteriormente, las recomendaciones preliminares realizadas a las preguntas fueron presentadas en una reunión y discutidas por todo el panel de expertos, antes de llegar a un consenso.
Se realizó un consenso informal bajo la metodología de acuerdo aproximado en donde se definió como criterio de aceptación que el 80% del total de participantes estuvieran de acuerdo sobre las recomendaciones definidas por pregunta, en caso de no alcanzar el criterio en la primera votación, se realizó un segundo debate donde se presentaron los argumentos y contraargumentos por quien contestó inicialmente la pregunta, los coordinadores y los asesores expertos encargado de la pregunta específica, para disminuir el desacuerdo y en casos en que fue necesario se realizaron modificaciones mínimas, finalmente se procedió nuevamente a la votación.
La fuerza de la recomendación se calificó siguiendo la recomendación del marco de Evidence to decision, considerando cuatro dominios que guiaron el juicio.
Balance beneficio - riesgo
Calidad de la evidencia
Recursos requeridos para la implementación
Valores y preferencias de los profesionales de la salud
1. Contexto de la pandemia SARS-CoV-2 / COVID-19 en Latinoamérica
Finalizando el 2019, en Wuhan, China se evidenció un pico de casos de neumonía con características atípicas10,11, de los cuáles se aisló un virus respiratorio de la familia de los coronavirus al que se denominó SARS-CoV-212, cuyo origen se presume zoonótico13.
Diferentes estudios descriptivos encontraron que la enfermedad por SARS-CoV-2, denominada COVID-1914, tiene una tasa de mortalidad asociada muy variable dependiendo de la población estudiada, oscilando entre 0,2% al 7% de los casos. afectando principalmente a pacientes con edades avanzadas mayores de 70 años; múltiples comorbilidades de índole crónico como diabetes, enfermedad renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cáncer15, condiciones médicas que provocan algún grado de inmunosupresión; misma relación que se asoció a la severidad de los casos y el riesgo de mortalidad10,16. Un estudio realizado con pacientes de Wuhan, China, encontró en su muestra que la tasa de casos-fatalidad en pacientes con cáncer fue del 5,6%7, mostrando un riesgo 1,5 veces mayor que el de población general.
En Latinoamérica el primer caso confirmado de COVID-19 ocurrió el 25 de febrero de 2020, en un paciente de Brasil que llegaba desde Milán, Italia, región que días antes fue un epicentro de casos en la región italiana17. Rápidamente no tardaron en aparecer casos en otras latitudes de Latinoamérica.
Para finales de marzo de 2020 se estimaron aproximadamente 16.000 casos en Suramérica, siendo Brasil, Chile y Ecuador los más afectados sin existir pico de incidencia aun en estos países. Según diferentes expertos, los casos fatales de COVID-19 pueden incluso llegar a ser hasta del 2-3%18. En el caso de Latinoamérica, se han registrado aproximadamente 771 muertes para finales del mes de marzo según lo reportado por el Centro de Recursos sobre el Coronavirus, Johns Hopkins University, BBC Mundo.
A diferencia de países como Estados Unidos, varios países europeos y algunos países asiáticos, las respuestas de control a la pandemia no se han dado de forma exitosa. Lo anterior sucede también en nuestra región, y esto genera un riesgo mayor de mortalidad en comparación con pacientes en países donde hay un mejor acceso al cuidado de alta complejidad como los denotados19.
Los pacientes con cáncer, y específicamente con linfomas, tienen un riesgo aumentado de fatalidad en caso de generarse el contagio con COVID-19; esto agravado además por el hecho de que por la naturaleza agresiva de muchas de estas enfermedades, la falta de tratamiento oportuno puede derivar en mayor morbilidad y muerte10,20,21.
Diferentes sociedades científicas de países del primer mundo han elaborado estrategias y recomendaciones necesarias para el manejo de los pacientes con neoplasias hematológicas durante la pandemia COVID-19, sin embargo, al ser los países Latinoamericanos tan diferentes desde el punto de vista socioeconómico, se hace necesaria la realización de recomendaciones ajustadas a nuestra realidad en materia de control pandémico y del nivel acceso al cuidado de los pacientes oncológicos. Referencias
2. Consideraciones generales
2.1 ¿Se debe considerar diferir inicio de tratamiento en linfomas agresivos o "indolentes" con alta carga tumoral durante la pandemia?
En pacientes con cáncer las intervenciones deben ser valoradas en un balance riesgo sobre beneficio, considerando por parte del clínico mitigar las interrupciones significativas de la terapia que se asocian con la necesidad del aislamiento social, a su vez encontrando la ubicación adecuada de los pacientes en áreas de menor riesgo por circulación del virus ante la realidad de recursos limitados de atención médica en este momento sin precedentes de la historia moderna de la medicina1.
A la actualidad no existen datos específicos discriminados con significancia estadística que permitan afirmar por subgrupos de enfermedades oncológicas una conducta a seguir, con representación casi nula en los reportes publicados de pacientes con linfomas, no obstante, las observaciones evaluadas a la fecha permiten determinar los potenciales riesgos de pacientes que son sometidos a tratamientos de quimioterapia, inmunoterapia y radioterapia2.
Los linfomas de alto grado son neoplasias de comportamiento agresivo, con rápido crecimiento y que muchas veces condicionan la presencia de urgencias hematooncológicas en las que se incluyen el síndrome de lisis tumoral, la compresión de estructuras vitales, las coagulopatías, y las infecciones, entre otras22. De igual forma, los linfomas considerados como indolentes pero que presentan carga tumoral elevada o formas leucémicas, (aspectos que son determinantes en resultados de supervivencia global y tasas de respuesta de manera independiente a la estadificación global de riesgo -IPI-) pueden tener un comportamiento similar a los linfomas de alto grado23-27.
Las guías NICE recomiendan que pacientes con alta probabilidad de curación (mayor del 50%), como es el caso de los linfomas B agresivos, tienen prioridad de recibir tratamiento sistémico28. Por otro lado, sociedades de amplio reconocimiento como la ASH y el grupo español de Linfomas y Trasplante de Médula Ósea (GELTAMO) recomiendan mantener los protocolos para los linfomas agresivos en la mayoría de los casos, sin dilaciones29,30.
Adicionalmente, es importante tener en cuenta que existen subgrupos de la población con mayor riesgo de morbimortalidad asociada a la infección por COVID-191.
RECOMENDACIÓN 2.1
¿Se debe considerar diferir inicio de tratamiento en linfomas agresivos o "indolentes" con alta carga tumoral durante la pandemia?
Teniendo en cuenta la naturaleza agresiva de los linfomas de alto grado y los linfomas indolentes con criterios de alta carga tumoral, se recomienda no diferir el inicio de tratamiento para este grupo de patologías en el contexto de SARS-CoV-2 (COVID-19).
Aquellos casos de pacientes mayores de 70 años y/o con comorbilidades significativas, la decisión de brindar un tratamiento inmediato se debe llevar a cabo tras un balance riesgo/ beneficio.
Fuerte a favor
2.2 ¿En los esquemas de tratamiento de primera línea para linfomas agresivos se debe contemplar la administración de etopósido? (VG. Esquemas CHOEP)
El etopósido (Vp-16) es un medicamento citotóxico con alto riesgo de mielotoxicidad y subsecuente neutropenia y linfopenia. Esta mielosupresión disminuye la actividad inmunológica celular primordialmente de los linfocitos T que es fundamental en el control de infecciones virales (como se ha demostrado en modelos in vitro de hepatitis B, C, VIH) (31.
Etopósido se utiliza en múltiples escenarios para el tratamiento de linfomas debido a su efectividad fundamentalmente en tres grupos de patologías: linfoma difuso de células grandes B en pacientes jóvenes (<60 años) con doble expresión (c-MYC, bcl-2, bcl-6) y/o "Double Hit"32, linfomas de Burkitt33 y en linfomas T periféricos34, este último principalmente en linfoma T anaplásico de células grandes (ALK positivo o negativo) de bajo riesgo por IPI en pacientes jóvenes (<60 años) (35.
Debido a su potencial de toxicidad hematológica, las administraciones de protocolos en combinación con etopósido deben hacerse frecuentemente de forma intrahospitalaria (teniendo en cuenta además que no se dispone globalmente de la forma oral del medicamento), acarreando con alta frecuencia requerimiento de soporte transfusional e infecciones asociadas a inmunosupresión36.
A pesar de no encontrarse disponible de forma global, existe la presentación oral de etopósido, sin embargo, su evidencia hasta el momento está limitada a estudios de farmacocinética (en los cuales ha sido equiparable a la forma intravenosa), pero no se dispone de desenlaces clínicos aplicables a tratamientos rutinarios37.
RECOMENDACIÓN 2.2
¿En los esquemas de tratamiento de primera línea para linfomas agresivos se debe contemplar la administración de etopósido? (VG. Esquemas CHOEP)
El uso de etopósido debe restringirse para aquellos grupos de pacientes con linfomas en quienes se haya demostrado su utilidad con extensa evidencia:
Linfoma difuso de células grandes B en pacientes jóvenes (<60 años) con doble expresión (c-MYC, bcl-2,bcl-6) y/o "Double Hit"
Linfoma difuso de células grandes B mediastinal primario
Linfomas de Burkitt
Linfoma T anaplásico de células grandes anaplásicos (ALK positivo o negativo) de bajo riesgo por IPI en pacientes jóvenes (<60 años).
Se recomienda suprimir el uso de etopósido en aquellos pacientes que tengan alto riesgo de toxicidad hematológica o previamente la hayan presentado bajo tratamiento con este medicamento.
Siempre se debe evaluar el uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas en pacientes que reciban protocolos con etopósido.
Se debe considerar siempre la posibilidad de administración ambulatoria del medicamento y en esquemas de dosis densas (200 mg/m2).
Fuerte a favor
2.3 ¿En el contexto de linfomas en recaída se deben emplear esquemas infusionales basados en platinos?
El régimen de quimioterapia de rescate óptimo para pacientes con linfomas de Hodgkin o no Hodgkin aún permanece bajo investigación, siendo de elección y recomendación el uso de esquemas basados en platinos y gemcitabine, lo cual implicaría altos índices de toxicidad renal, hematológica (neutropenia, anemia, trombocitopenia), auditiva y neurológica38. Su administración en la mayoría de los casos tiene que ser intrahospitalaria, requiere la colocación de dispositivos intravasculares de alta complejidad y frecuentemente conlleva a estados de inmunosupresión, necesidad de soporte transfusional, entre otras complicaciones desencadenadas por su aplicación39.
A pesar de recibir esquemas estándar de tratamiento de rescate basados en platinos, los pacientes con diagnóstico de linfomas de células B agresivos que presentan recaídas a esquemas de primera línea de inmunoquimioterapia, incluso de alta intensidad o tienen enfermedad refractaria, presentan generalmente pobres desenlaces en términos de supervivencia global y libre de progresión, en especial aquellos que presentan recaídas de forma temprana inferior a 12 meses40-42.
En el caso de los pacientes con linfomas indolentes recaídos/refractarios y con índices pronóstico de alto riesgo, el comportamiento es similar, con impacto negativo en términos de supervivencia43. Para los linfomas T el escenario es mucho peor, con tasas de respuesta global inferiores al 30% con el empleo de esquemas de rescate con quimioterapia convencional basada en platinos con intención de llevar a trasplante de precursores hematopoyéticos44.
En cuanto a los linfomas de Hodgkin existen resultados mucho más favorables, sobre todo tras la aparición del anticuerpo monoclonal anti-CD30 brentuximab vedotin para el tratamiento en estado de recaída o con enfermedad refractaria que ha permitido omitir incluso el uso de esquemas de rescate con alto potencial de toxicidad45,46.
Existen a disponibilidad estudios directamente comparativos para evaluar la efectividad de esquemas basados en gemcitabine (GDP) sobre aquellos que son usados en la práctica rutinaria (DHAP) que han demostrado no inferioridad en análisis aleatorizados para linfomas no Hodgkin de histología agresiva -con rituximab para enfermedades CD20+-, logrando disminuir la toxicidad asociada al tratamiento y la posibilidad de administración ambulatoria (45% vs 44% respectivamente, hazard ratio [HR] = 1,03; P = ,78) (47.
RECOMENDACIÓN 2.3
¿En el contexto de linfomas en recaída se deben emplear esquemas infusionales basados en platinos?
En pacientes con linfomas T, en caso de tener acceso a terapias de segunda línea novedosas, no se recomienda la administración de regímenes basados en platinos con miras a realización de trasplante de precursores hematopoyéticos; tanto los que se encuentran en primera remisión (CR1) como en aquellos pacientes con enfermedad refractaria, dada la limitada evidencia existente y los pobres resultados obtenidos.
En caso de considerar el uso de esquemas de rescates basados en platinos, se recomienda tomar todas las medidas posibles para prevenir toxicidad renal y estados de inmunosupresión que impliquen hospitalizaciones prolongadas, incluyendo el uso rutinario de factores estimulantes de colonias granulocíticas.
En estado de pandemia se recomienda evaluar el empleo de esquemas de rescate libres de platinos para los linfomas Hodgkin y la administración temprana de terapia dirigida con brentuximab vedotin de acuerdo con la regulación de cada país.
Se recomienda evaluar de forma individualizada cada caso particular realizando un balance entre los riesgos de exposición a la infección COVID-19 y los eventuales beneficios de la terapia de rescate en el complejo escenario de los linfomas en recaída.
Se recomiendan los esquemas ambulatorios como terapia de rescate para pacientes con linfomas en recaída en linfomas difusos de células B grandes en linfoma de Hodgkin de acuerdo con la regulación de cada país.
Se debe racionalizar el soporte transfusional plaquetario para aquellos pacientes que presenten trombocitopenia asociada a quimioterapia durante la pandemia, reservando la indicación de transfusión de plaquetas para sangrado con potencial de fatalidad.
Fuerte a favor
2.4 ¿Existen limitantes para el uso de anticuerpos monoclonales en la contingencia?
A la fecha poca información existe en relación a la vía de control de la respuesta inflamatoria mediada por COVID-19; sin embargo, la información disponible puede dar una orientación en el tópico. En una serie de 12 casos confirmados se observó que los pacientes que desarrollaron títulos altos de anticuerpos neutralizantes tuvieron una recuperación rápida48. En otro estudio con 285 pacientes, se describe la cinética de aparición de anticuerpos frente al virus en personas infectadas. La mediana de seroconversión fue de 13 días desde el inicio de síntomas, tanto para IgM como para IgG. El 100% de los infectados había presentado seroconversión a los 20 días del inicio de síntomas49. Los hallazgos sugieren un importante papel de la respuesta inmunológica humoral como principal mecanismo de defensa ante la infección por SARS-CoV-248.
Los anticuerpos monoclonales (en especial el anti-CD20 rituximab), son ampliamente empleados en el tratamiento de linfomas, reconociendo actualmente que su administración puede generar disminución en la capacidad de respuesta adaptativa humoral al producir depleción en la función linfocitaria B; sin embargo, hay datos contradictorios a esta información en trabajos que demuestran que a pesar del uso de rituximab en pacientes con Linfomas agresivos B la generación de novo de la respuesta adaptativa es normal en pacientes con remisión, sugiriendo quizás un papel relevante de las células plasmáticas que carecen de receptores comunes linfocitarios primitivos dentro de la generación adquirida de inmunidad50.
El uso de quimioterapia con instauración tardía de anticuerpos monoclonales en linfomas puede tener buenos resultados en el contexto de enfermedades agresivas como la enfermedad linfoproliferativa multicéntrica postrasplante, con esquemas en los que se inicia quimioterapia de inducción sin rituximab51.
RECOMENDACIÓN 2.4
¿Existen limitantes para el uso de anticuerpos monoclonales en la contingencia?
Se recomienda que en aquellos pacientes que deben recibir tratamiento coincidiendo con la curva ascendente pandémica, evaluar la administración inicial de quimioterapia sin rituximab (los 3 meses de ascenso de la curva epidémica -fase 2 y 3-, correspondiente a 3 ciclos) y posteriormente agregar el rituximab en forma secuencial completando las dosis planeadas en los linfomas agresivos y en los indolentes que necesiten tratamiento.
Se recomienda el uso temprano de anticuerpos monoclonales cuando el paciente sea candidato sin implicar una contraindicación durante la pandemia.
Fuerte a favor
2.5 ¿Debe elegirse la vía de administración subcutánea vs. intravenosa de rituximab en caso de ser disponible?
El anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab es parte de la terapia estándar para el tratamiento de la mayor parte de pacientes con linfomas no Hodgkin52. Desde 2014, se tiene disponible en gran parte del mundo la presentación subcutánea, con múltiples publicaciones de estudios clínicos y de farmacocinética que sustentan que la administración de una dosis fija de 1.400 mg tiene iguales resultados que la aplicación intravenosa, con un perfil comparable de seguridad, especialmente en linfoma folicular53,54.
La administración intravenosa de rituximab puede tomar de acuerdo a la tolerancia de los pacientes entre 1,5 a 6 horas posterior a la administración de premedicación con requerimiento de estancia en la unidad de administración hospitalaria o ambulatoria adscrita a un hospital necesariamente, mientras que la vía subcutánea es un procedimiento de pocos minutos, con ventajas evidentes desde el punto de vista de tolerancia y adherencia de los pacientes, con mínimos requerimientos de infraestructura55,56. La administración SC debe hacerse en pacientes que no hayan presentado una reacción de hipersensibilidad al menos a la primera administración intravenosa del medicamento56.
A pesar de las medidas de regulación, confinamiento e intentos de mitigación de la infección COVID-19, los centros hospitalarios de las ciudades del mundo que se han visto más afectadas por la pandemia se han convertido en focos importantes de concentración de la infección con altas tasas de circulación viral. Estos centros de atención han requerido ser habilitados para la atención de pacientes con infección por SARS-CoV-2 con adaptaciones de unidades de cuidados intensivos en salas generales o ambulatorias57. Es por esta razón por la cual múltiples sociedades científicas recomiendan la administración ambulatoria de medicamentos durante la etapa pandemia58-60.
RECOMENDACIÓN 2.5
¿Debe elegirse la vía de administración subcutánea vs. intravenosa de rituximab en caso de ser disponible?
En casos en que sea estrictamente necesario la administración de rituximab, se recomienda que sea por vía subcutánea para aquellos pacientes con linfomas no Hodgkin B (CD20+) que hayan recibido de forma previa el medicamento por vía intravenosa sin haber presentado reacciones de hipersensibilidad de acuerdo con la regulación y posibilidades de cada país.
Fuerte a favor
2.6 ¿Qué consideraciones especiales se deben tener en cuenta para el uso de medicamentos incluidos en el tratamiento de la infección por COVID-19 en pacientes con Linfomas? (VG. antimaláricos, macrólidos)
Múltiples intentos se hacen día a día por parte de la comunidad médica y científica para encontrar posibilidades de tratamiento para la infección por COVID-19 y las severas complicaciones que puede acarrear la misma. Actualmente se dilucidan teorías acerca del comportamiento del virus en el cuerpo humano discriminando diferentes modelos de fisiopatología que sugieren una anormal, desordenada y compleja respuesta inflamatoria con compromiso multisistémico61.
Actualmente existen los siguientes fármacos bajo protocolos de investigación en el tratamiento de COVID-19: (62
En términos generales no se recomienda el uso de esteroides inhalados o altas dosis sistémicas en el tratamiento de COVID-19, con la base fisiopatológica que pueden reducir la inmunidad local, celular, humoral y pueden promover la replicación viral en especial en pacientes de alto riesgo (mayores de 60 años, enfermedad pulmonar preexistente, diabéticos con HbA1c > 7,6 %, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, historia de trasplante, portadores de HIV) (60,63.
En los pacientes con linfomas se debe tener en cuenta de forma muy relevante la posibilidad de interacciones medicamentosas debido a los medicamentos que consumen de forma rutinaria basal y de los esquemas de quimioterapia que se encuentran recibiendo, además de su estado de inmunosupresión, la alta posibilidad de compromiso orgánico asociado tanto a las patologías de base como a daño colateral por fármacos y/o radioterapia64.
En particular, el uso de cloroquina/hidroxicloroquina (que se está empleando de forma más frecuente para el manejo de pacientes con COVID-19 de manera global) puede tener potenciales riesgos de toxicidad cardiaca, hematológica (neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica trombocitopenia), ototoxicidad y convulsiones en pacientes susceptibles65. Además de esto, es de tener en cuenta que la combinación de macrólidos con antimaláricos puede acarrear riesgos de prolongación de intervalo Q-T en particular en presencia de alteración estructural o funcional cardiaca previa, hipocalcemia, hipocalemia e hipomagnesemia67.
RECOMENDACIÓN 2.6
¿Qué consideraciones especiales se deben tener en cuenta para el uso de medicamentos incluidos en el tratamiento de la infección por COVID-19 en pacientes con linfomas? (VG. Antimaláricos, macrólidos)
Es importante valorar la función cardiaca, ya que la administración de hidroxicloroquina y/o azitromicina puede producir prolongación del intervalo Q-T, en particular en pacientes que reciben fármacos cardiotóxicos (VG. doxorrubicina). Adicionalmente, se debe asegurar que no existen alteraciones en electrolitos (calcio < 4,65 mg/ dL, potasio > 3,4 mmol/L y magnesio < 1,7 mg/dL) que incrementen este riesgo
Evitar el uso de esteroides sistémicos e inhalados en pacientes con infección por COVID-19 en población de riesgo.
Fuerte a favor
2.7 ¿Qué recomendaciones se pueden hacer para racionalizar los requerimientos de soporte transfusional en pacientes con linfoma?
La atención médica enfrenta desafíos sin precedentes con la transmisión generalizada y rápida de SARS-CoV-2 / COVID-19 en todo el mundo incluye la disponibilidad de hemocomponentes. Los centros de donación de sangre en muchas áreas alrededor del mundo han prácticamente cerrado y los donantes están disminuyendo rápidamente al distanciamiento social propio de la cuarentena69.
Las iniciativas drásticas de salud pública se han centrado en la contención y el "aplanamiento de la curva" mientras se está agotando recursos invaluables. En algunos países se alcanza el punto en el que la demanda de dichos recursos, incluida la sangre de los donantes, supera el suministro70. Las preguntas sobre la seguridad de la sangre persisten, aunque no parece muy probable que el virus pueda transmitirse a través de una transfusión de sangre alogénica, esto aún no se ha determinado por completo71.
Ante esta situación existen recomendaciones que intentan permitir compensar la incrementada demanda con una muy pobre oferta de productos sanguíneos acerca del uso de medicamentos agonistas de eritropoyesis (uso de hierro oral y parenteral, ácido fólico, vitamina B12 y eritropoyetina) y trombopoyesis (megacariocitopoyesis) así como el uso de inhibidores de destrucción periférica celular como las inmunoglobulinas60,72. Sin embargo, no hay a la fecha disponibilidad de evidencia basada en estudios clínicos que permita sustentar estas conductas.
Uno de los aspectos más críticos es el requerimiento de transfusiones plaquetarias, mucho más de productos obtenidos por aféresis. La pandemia por SARS-CoV-2 ha obligado a instaurar políticas absolutamente conservadoras de transfusión plaquetaria, reservando su práctica para aquellos pacientes que tienen sangrado activo por trombocitopenia, limitándola para pacientes con síndromes de falla medular y que sufren disminución en recuento plaquetario no crítica en asociación a quimioterapia73. El uso de ácido tranexámico con potencial utilidad, pero con riesgo colateral de trombosis en trombocitopenia se encuentra en evaluación74.
La necesidad de aproximación a los bancos de sangre por parte de los donantes tiene un riesgo implícito al incrementar la circulación de virus en estas instituciones, contando con casos documentados de donantes que han contraído COVID-19 con posteriores complicaciones70, es por ello por lo que es necesario extremar en las medidas de protección personal y distanciamiento en el proceso de donación, tanto para la protección de donantes como del personal de salud.
Recientemente varias organizaciones han dado algunas recomendaciones acerca de las consideraciones para donantes con infección activa (probada o no) y/o sospecha por contacto cercano con personas portadoras de SARS-CoV-2, estableciendo límites de tiempo que permitan determinar un aclaramiento circulatorio viral (4 semanas posterior al contacto o a resolución de los síntomas, idealmente contar con pruebas serológicas de detección de ARN viral negativas) para disminuir el riesgo de contagio en los bancos de sangre75,76.
La donación de hemocomponentes por parte de personas que se han curado de COVID-19 no está contraindicada de momento. Estudios acerca de recolección y administración de plasma de pacientes con anticuerpos -Título mayor a 1/640-, (con ARN viral no detectable) para tratamiento de pacientes críticos con la infección se encuentran en curso77.
RECOMENDACIÓN 2.7
¿Qué recomendaciones se pueden hacer para racionalizar los requerimientos de soporte transfusional en pacientes con linfoma?
Teniendo en cuanta la posible escasez de componentes sanguíneos, se recomienda enfatizar la búsqueda de otras causas de anemia para ser tratadas según el caso (hierros oral y parenteral, ácido fólico y vitamina B12) y considerar el uso de eritropoyetina, con el fin de disminuir el requerimiento de soporte transfusional y tanto en el ámbito hospitalario como en el ambulatorio.
Dada la crítica disminución en disponibilidad de concentrados eritrocitarios, se recomienda restringir la transfusión de glóbulos rojos para aquellos pacientes que presenten anemia con compromiso hemodinámico, y pacientes con anemia sintomática dependiente de transfusiones debido a falla de médula ósea o inducida por quimioterapia.
Se recomienda evitar la donación de componentes sanguíneos por parte de personas con infección activa por SARS-CoV-2 / COVID-19 y en aquellos que han tenido contacto estrecho o exposición a persona infectada al menos 28 días antes de la donación.
En condición de pandemia se recomienda restringir la transfusión de plaquetas para aquellos pacientes que presentan sangrado activo y no regirse por los parámetros de cuantificación.
Recomendamos estimular la donación de hemocomponentes y hacer uso de campañas para disminuir el impacto de la pandemia sobre los bancos de sangre.
Fuerte a favor
2.8 ¿En casos de sospecha, curso o confirmación de infección por COVID-19 se debe suspender el tratamiento en pacientes con linfomas?
La administración de inmunoquimioterapia en pacientes con linfomas puede comprometer los mecanismos de inmunidad celular (tanto de línea linfocitaria como polimorfonuclear) y humoral mediante toxicidad supresora innata a su acción, con requerimiento de administración de estimulantes medulares (VG. factores estimulantes de colonias granulocíticas). Debido a esto, los pacientes que se encuentran en tratamiento con regímenes antineoplásicos para Linfomas pueden encontrarse en estado de predisposición para desarrollar infecciones incluso oportunistas en comparación a la población general79.
A pesar de que datos registrados indican que la infección por COVID-19 puede tener una evolución favorable en el 81% de los casos, 14% puede llegar a tener complicaciones pulmonares y el 5% requerimiento de soporte ventilatorio avanzado de alta complejidad80. Estos riesgos se han visto comúnmente en pacientes adultos mayores, pacientes con comorbilidades crónicas y pacientes con inmunosupresión. Por esta razón, se podría asumir que pacientes con patologías oncológicas representan un grupo de riesgo81.
De acuerdo con la experiencia publicada, en particular en la cohorte china, se observó que los pacientes con cáncer tienen un significativo incremento en el riesgo de padecer la infección por SARS CoV-2, sufrir deterioro con compromiso multisistémico y mortalidad asociada, por lo cual se han suspendido en todos los casos los tratamientos quimioterapéuticos (solamente reportes de terapias adyuvantes), cirugías electivas o de estadificación y radioterapia20,60,81.
RECOMENDACIÓN 2.8
¿En casos de sospecha, curso o confirmación de infección por COVID-19 se debe suspender el tratamiento en pacientes con linfomas?
Se recomienda que en los pacientes que reciben anticuerpos monoclonales y presentan cuadros leves sugestivos o confirmados de infección por SARS-CoV-2 / COVID-19, se aplace la aplicación de la siguiente dosis de medicación hasta que se considere que la infección este controlada sin riesgo de complicaciones, en un periodo que puede oscilar entre 30 y 45 días después de adquirir la infección por SARS-CoV-2/COVID-19
En pacientes que reciben inmunoterapia y se encuentran asintomáticos, pero hayan tenido contacto estrecho con un paciente con infección demostrada con SARS-CoV-2 / COVID-19 se recomienda postergar por 14 días la aplicación de la siguiente dosis de medicación y en tanto el paciente no presente sintomatología de infección viral contando idealmente con una prueba de RT-PCR negativa.
Recomendamos suspender la realización de procedimientos quirúrgicos electivos (diagnósticos o terapéuticos) en pacientes con Linfomas con sospecha o confirmación de SARS-CoV-2 / COVID-19.
En casos en los cuales exista sospecha o confirmación de COVID-19 se recomienda suspender el tratamiento antineoplásico (inmunoquimioterapia, radioterapia u otros tratamientos dirigidos) hasta que existan datos diferentes basados en la evidencia.
Fuerte a favor
3. Consideraciones para manejo de estado de inmunosupresión asociado a quimioterapia
3.1 ¿Está indicado el uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas como profilaxis de neutropenia asociada a quimioterapia?
Dada la potencial mielotoxicidad de los tratamientos de inmunoquimioterapia para el manejo de linfomas, la administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas es parte de la práctica habitual en hematología oncológica, en especial en pacientes con índices de fragilidad elevados o edad avanzada como parte de la prevención de neutropenia febril82.
A pesar de ser poco frecuentes, existen múltiples efectos colaterales descritos de la administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas, dentro de los cuales se encuentran82-87.
Esplenomegalia, ruptura esplénica.
Glomerulonefritis, reportes de casos.
Síndrome de fuga capilar, reacción idiosincrática.
Reacciones alérgicas.
Aortitis, reacción idiosincrática.
Trombocitopenia.
Leucocitosis.
Vasculitis cutánea.
Alteraciones citogenéticas, transformación de síndromes mielodisplásicos.
Crisis de falciformía en pacientes con rasgos o anemia de células falciformes.
Disnea, deterioro en patrón respiratorio, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), hemoptisis, hemorragia alveolar en casos aislados.
Crecimiento de población blástica mieloide en administración concomitante a quimioterapia en pacientes con leucemia mieloide aguda.
Incremento de actividad hematopoyética que puede llevar a reportes falsos positivos en estudios de imágenes diagnósticas.
Debido a sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, la administración de factores de colonias granulocíticas (filgrastim) en su presentación convencional, debe realizarse con una periodicidad corta (12 o 24 horas) (88, con la necesidad inherente del desplazamiento a una unidad hospitalaria o adjunta a un hospital de los pacientes o en su defecto con una disponibilidad más que limitada la administración domiciliaria del medicamento; por lo cual se han desarrollado variantes farmacéuticas de filgrastim con la adición de polietilenglicol que le otorgan un mayor volumen de distribución, depósito y vida media prolongada (Pegfilgrastim), sin alteración mayor en su efectividad clínica, de gran relevancia en pacientes con linfomas sometidos a inmunoquimioterapia89.
De gran relevancia, la administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas en concomitancia o posterior al tratamiento con bleomicina acarrea un riesgo demostrado de desarrollo de toxicidad pulmonar (enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis) en comparación con aquellos pacientes que reciben esquemas de quimioterapia que incluyan el medicamento90.
RECOMENDACIÓN 3.1
¿Está indicado el uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas como profilaxis de neutropenia asociada a quimioterapia?
Se recomienda la administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas como profilaxis primaria de neutropenia febril en pacientes que tengan más del 10°% de riesgo de padecerla durante la pandemia por SARS-CoV-2 / COVID-19 con precaución en pacientes que reciben bleomicina.
Dependiendo de la disponibilidad se recomienda la administración de factor estimulante de colonias granulocítica en forma pegilada sobre la forma convencional en pacientes con linfomas durante la etapa de pandemia.
Se recomienda de ser posible la administración domiciliaria o colocación de dispositivos de liberación programada con pegfilgrastim en aras de disminuir la concurrencia de los pacientes a las unidades de administración de quimioterapia.
Fuerte a favor
3.2 ¿Deben hacerse modificaciones en los esquemas de profilaxis antimicrobiana en el tratamiento de linfomas durante la etapa de contingencia?
En pacientes con linfomas existe mielosupresión colateral. Es por ello que en muchos de los protocolos de tratamiento originados en estudios clínicos para linfomas, de forma adicional se indica la administración de medicamentos de profilaxis antimicrobiana91. Los esquemas de profilaxis antifúngica y antibacterianos se encuentran recomendados para aquellos pacientes que se encuentran en alto riesgo de desarrollo de infección, incluyendo aquellos pacientes en quienes se espera la presencia de neutropenia profunda y prolongada entre otros factores de riesgo tanto propios del individuo como del esquema de quimioterapia92-94.
Aquellos pacientes seropositivos para herpes virus que son llevados a protocolos de quimioterapia con alto riesgo de mielotoxicidad o como parte de acondicionamiento para trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos se indica la administración de profilaxis antiviral generalmente con aciclovir. La infección diseminada por citomegalovirus es temible en pacientes con estados profundos de inmunosupresión. Para los pacientes con enfermedades linfoproliferativas no es frecuente la asociación de citomegalovirus a inmunosupresión por quimioterapia y así mismo no se utiliza usualmente terapia de supresión con ganciclovir o valganciclovir95.
Para los pacientes con linfomas, la profilaxis para Pneumocystis jirovecii se encuentra indicada en gran parte de los protocolos de tratamiento, en especial aquellos que tienen un riesgo mayor a 3,5% de desarrollo de neumonía por el patógeno, dentro de los cuales se encuentran aquellos que implican la administración de dosis de prednisona equivalentes o mayores a 20 mg diarios de manera sostenida, dosis altas de etopósido y antracíclicos, la inclusión de análogos nucleósidos, agentes alquilantes de alta potencia, bendamustina, entre otros esquemas95,96.
En casos de pacientes con latencia de hepatitis B demostrada por positividad de anticuerpos anti-core totales existe un riesgo elevado de reactivación, por lo cual de forma frecuente se indica el tratamiento con nucleósidos inhibidores de transGcripción inversa97.
La vacunación hace parte fundamental y es pilar de las recomendaciones actuales como profilaxis primaria de infecciones en pacientes con estados de inmunosupresión asociada a tratamientos quimioterapéuticos en hematología oncológica98.
Existen reportes controversiales acerca de la posibilidad de exacerbación de infecciones virales en aquellos pacientes con patologías neoplásicas en quienes se emplea de forma rutinaria profilaxis antibacteriana, por lo cual el uso de antibióticos se debe realizar de manera responsable, individualizada y siempre con la evaluación de la posibilidad de daño colateral guiándose por las recomendaciones dirigidas de acuerdo a la microbiota local99. El empleo de macrólidos y fluoroquinolonas respiratorias en países endémicos para tuberculosis es controversial dado que hacen parte frecuente de los protocolos de manejo para casos de multidrogoresistencia100.
RECOMENDACIÓN 3.2
¿Deben hacerse modificaciones en los esquemas de profilaxis antimicrobiana en el tratamiento de linfomas durante la etapa de contingencia?
Se recomienda el uso de profilaxis antimicrobiana de manera convencional de acuerdo con los protocolos de tratamiento, estudios originales y guías locales de profilaxis para pacientes con riesgo de neutropenia febril.
Debido a que el uso de macrólidos y fluoroquinolonas respiratorias podría formar parte del manejo de sobreinfección e inmunomodulación en pacientes con COVID-19, se recomienda minimizar el uso profiláctico de estos medicamentos, y reservarlos para la administración terapéutica necesaria.
Hasta el momento no se cuenta con evidencia que sustente el uso de algún tipo de quimioprofilaxis para la infección por SARS-CoV-2, por lo cual no se recomienda manejo alguno con este fin (mejor discutido en el numeral 2.6).
Fuerte a favor
3.3 ¿Se deben contemplar modificaciones en la administración de radioterapia para pacientes con linfomas durante la etapa de contingencia?
El uso de tratamientos de radioterapia en pacientes con linfomas puede tener varios objetivos desde control de síntomas, compresión de estructuras vitales, ser parte misma del tratamiento, como consolidación de quimioterapia o cuidado paliativo101. Para su administración es por supuesto mandatorio el desplazamiento de los pacientes al centro de administración de radioterapia en marco de estados de inmunosupresión de base propios de los esquemas de manejo y patologías hematooncológicas102.
Teniendo en cuenta la situación de contingencia actual por pandemia asociada a SARS-CoV-2, es prudente establecer un balance entre los riesgos y los posibles beneficios de una intervención, en especial evaluar el riesgo de progresión de la enfermedad vs. el alto riesgo de contraer infección COVID-19 por la inmunosupresión asociada a radioterapia y la mayor exposición a circulación viral por la necesidad de acudir a los centros asistenciales103. Dentro del análisis pertinente se deben incluir variables específicas de cada paciente incluyendo comorbilidades, riesgo de inmunosupresión, reserva inmunológica basal además de las que son dependientes de la capacidad del servicio de administración de radioterapia (capacidad, personal, recursos, equipos) (104. Durante la etapa de pandemia hay que evaluar igualmente los riesgos del personal y determinar las acciones a seguir en casos en los cuales se presente infección del personal que administra los tratamientos o en situaciones en las cuales el personal sea necesitado en otras áreas hospitalarias105,106.
En ese orden de ideas se plantean los siguientes niveles de prioridad para la administración de radioterapia: (107
La toxicidad inducida por radioterapia es uno de los aspectos de mayor preocupación para el uso de este tipo de tratamientos108, con la evolución de las técnicas de administración y el uso de protocolos hiperfraccionamiento o de terapias cortas aceleradas se puede lograr menor toxicidad asociada, con requerimientos de asistencia con intervalos mayores a la práctica convencional109.
RECOMENDACIÓN 3.3
¿Se deben contemplar modificaciones en la administración de radioterapia para pacientes con linfomas durante la etapa de contingencia?
Teniendo en cuenta la situación de contingencia actual, recomendamos hacer una evaluación multidisciplinaria de cada caso con el equipo de administración de radioterapia, procurando el uso de técnicas cortas aceleradas con miras a limitar la exposición de los pacientes con linfomas y el personal de salud al riesgo de infección por SARS-CoV-2.
Se recomienda realizar una evaluación minuciosa, balance riesgo/beneficio y hacer la estadificación por la escala de priorización de administración de radioterapia para el tratamiento de linfomas en la etapa de pandemia COVID-19 (Niveles 1 a 5).
Fuerte a favor
3.4 ¿Se debe considerar diferir la realización de trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos en pacientes con respuesta completa? (VG. Linfomas B que alcanzan respuesta posterior a rescate, linfomas de células T en primera o posteriores respuestas)
El trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos hace parte de las estrategias de tratamiento que se utilizan frecuentemente en hematología oncológica en búsqueda de la disminución de riesgo de recurrencia de las enfermedades. En los linfomas sus indicaciones son controversiales, dilucidando cada vez más en la literatura que variables como el estatus de respuesta previo al trasplante, la clasificación de riesgo, la presencia o no de enfermedad mínima medible, entre otras pueden ser quizás más relevantes que el hecho de llevar o no a un paciente a consolidación con trasplante autólogo110. Sin embargo, aún es rutinaria su realización en:
Debido a la rápida diseminación de SARS-CoV-2, existe una preocupación global acerca de la administración de tratamientos con alto riesgo de inmunosupresión como son los protocolos de condicionamiento para trasplante de precursores hematopoyéticos y terapias celulares, considerándose debido a la pandemia diferir aquellos tratamientos no urgentes o electivos por las diferentes sociedades científicas115. El riesgo por circulación del virus en las instituciones de salud y en la población en general ha llevado a establecer estrategias de prevención y toma de pruebas diagnósticas para SARS-CoV-2 previas al trasplante de forma rutinaria, medidas de aislamiento estrictas de al menos 2 semanas para pacientes que van a ser sometidos a quimioterapia a altas dosis de forma programada, restricción a acceso de visitantes, rutas específicas de acceso, entre otras29.
RECOMENDACIÓN 3.4
¿Se debe considerar diferir la realización de trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos en pacientes con respuesta completa? (VG. Linfomas B que alcanzan respuesta posterior a rescate, linfomas de células T en primera o posteriores respuestas)
Se recomienda proceder a la realización de trasplante autólogo de precursores en pacientes con neoplasias con alto riesgo de recaída que finalizan esquemas de rescate con buena respuesta a quimioterapia.
En casos en los que sea posible, se recomienda la administración de otro ciclo de quimioterapia en lugar de la admisión para trasplante autólogo.
Recomendamos diferir todos aquellos trasplantes autólogos de precursores hematopoyéticos en pacientes con linfomas en respuesta completa o baja tasa de recaída durante la emergencia por pandemia.
No se recomienda el trasplante autólogo para pacientes con linfomas periféricos de células T en primera remisión
De existir la disponibilidad se recomienda el empleo de protocolos de condicionamiento que se puedan administrar de forma ambulatoria siempre y cuando se asegure un seguimiento estricto de los pacientes.
Se recomienda tomar medidas de aislamiento estrictas 2 semanas previo a hospitalización y durante la administración de quimioterapia a altas dosis en pacientes sometidos a trasplante autólogo con linfomas, con restricción de visitantes externos.
De forma rutinaria se recomienda toma de pruebas de tamización para SARS-CoV-2 previo a realización de trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos independientemente de la presencia o no de síntomas respiratorios.
En casos de contacto de riesgo con personas diagnosticadas con COVID-19 cualquier procedimiento de trasplante autólogo no debe ser realizado en pacientes con linfomas, al menos por 14 días (preferiblemente 21 días) posterior al último contacto, con la verificación de PCR negativa previa.
Fuerte a favor
Basados en la experiencia de otros países, contando con los datos limitados disponibles en la literatura acerca de la toma de conductas en pacientes con patologías hematooncológicas en la situación de pandemia e intentando recopilar la información obtenida en guías internacionales29,116,117.
3.5 ¿Qué ajustes se deben hacer para el tratamiento de pacientes que se encuentran incluidos en estudios clínicos?
La pandemia COVID-19 está afectando la práctica de la medicina en todos sus aspectos, con proyecciones que indican un impacto profundo e indefinido sin precedentes118.
La población de pacientes que hacen parte de la investigación en hematología oncológica es, en especial, una población con alta vulnerabilidad para la infección por SARS-CoV-2, frecuentemente padeciendo patologías con múltiples recaídas y en escenarios desfavorables de sus enfermedades119, por lo cual es esperable un interés por parte de los participantes de un protocolo la continuidad del mismo, presentando en la actualidad una incertidumbre en cuanto a la continuidad o no de los estudios en curso durante la época de pandemia global.
El diseño y ejecución de estudios clínicos acarrea extensos despliegues de infraestructura y protección a los participantes, con requerimiento de personal específicamente encargado de la vigilancia de los protocolos, recursos que durante la época de pandemia pueden escasear120.
En Estados Unidos el Instituto Nacional de Salud ha publicado recientemente varios avisos útiles sobre ensayos de investigación de sujetos humanos financiados con fondos federales durante la pandemia COVID-19. Esto incluye alentar a los investigadores junto con sus juntas de revisión institucional, a considerar "limitar las visitas de estudio a las necesarias para la seguridad de los participantes o coincidir con la atención clínica", así como realizar visitas virtualmente, así mismo la FDA ha emitido una guía similar121,122.
Es necesario el desarrollo de todo tipo de estrategias para documentar la naturaleza, el momento y la razón de cualquier desviación de protocolo para garantizar que la supervisión reguladora y de financiación se pueda actualizar una vez que la crisis de salud global actual por la pandemia se supere. Además de esto, se debe tener previsto por parte de los investigadores la posibilidad de abandono o solicitud temporal de participación en protocolos de investigación por parte de algún individuo reclutado en aras del mantenimiento de las conductas de distanciamiento social.
RECOMENDACIÓN 3.5
¿Qué ajustes se deben hacer para el tratamiento de pacientes que se encuentran incluidos en estudios clínicos?
Se recomienda una evaluación de los investigadores con el patrocinador acerca de las medidas a adoptar para minimizar los riesgos de exposición a COVID-19 para los participantes del estudio.
Limitar al menos de forma temporal el reclutamiento de nuevos participantes en estudios clínicos en especial si implican tratamientos altamente inmunosupresores, salvo en casos en los cuales las opciones de tratamiento se encuentren limitadas.
Realizar seguimiento no presencial en la medida de las posibilidades, cancelar visitas que no sean estrictamente necesarias.
Transferir a los participantes elegibles (VG. Pacientes con capacidad funcional preservada y enfermedades en recaída) a sitios de investigación fuera de las zonas de riesgo en casos excepcionales.
Considerar extender la duración de los protocolos.
Fuerte a favor
3.6 ¿Se debe suspender el tratamiento para pacientes con diagnóstico de linfomas no elegibles para tratamiento y candidatos a terapia con intención paliativa o con enfermedad quimiorrefractaria en situación de pandemia?
A pesar de existir para la mayoría de las enfermedades hematooncológicas estrategias de tratamiento dinámicas y específicas que han permitido mejorar la expectativa y calidad de vida de los pacientes, persiste habiendo una importante proporción de casos de enfermedades refractarias, con múltiples recaídas o que no son candidatos a manejo con intención curativa, encontrando beneficio del seguimiento por grupos multidisciplinarios de administración de cuidados con intención de mejorar la calidad de vida en contexto de ausencia de expectativa alguna de curación124,125.
Habitualmente los pacientes que pertenecen a este complejo escenario son muchas veces adultos mayores que tienen además comorbilidades significativas de base, pobre reserva medular e inmunológica, implicando estos aspectos un máximo riesgo de presentar complicaciones asociadas a COVID-19 en los datos publicados hasta el momento126.
Teniendo en cuenta el estado actual de pandemia por SARS-CoV-2 se emplean además de las medidas de confinamiento y distanciamiento social una serie de restricciones para intentar disminuir la circulación del virus en los centros asistenciales haciendo uso de herramientas como la atención de manera remota a los pacientes (para lo cual el grupo de pacientes en cuidado paliativo parece ser ideal), además de modelos de segmentación del personal que atiende a los pacientes con patologías oncológicas parece ser la forma más adecuada de proteger además al equipo asistencial de las instituciones127,128.
RECOMENDACIÓN 3.6
¿Se debe suspender el tratamiento para pacientes con diagnóstico de linfomas no elegibles para tratamiento y candidatos a terapia con intención paliativa o con enfermedad quimiorrefractaria en situación de pandemia?
En caso de que un país presentarse una situación de emergencia y escasez de recursos (como sucede en la etapa de pandemia conocida como 'triage de desastres y bajas masivas'), se debe priorizar la atención de pacientes con patologías potencialmente curativas sobre aquellos que son candidatos a cuidados paliativos, esto debe incluir los requerimientos de soporte transfusional.
Se recomienda establecer un balance entre los potenciales beneficios de las medidas de intervención con intención paliativa y los riesgos de inmunosupresión y de infección por SARS-CoV-2 en pacientes no candidatos a terapias de curación.
Recomendamos hacer uso de las herramientas de consulta remota, atención domiciliaria y todas aquellas medidas que disminuyan la frecuencia de asistencia hospitalaria a los pacientes con linfomas en cuidado paliativo.
Fuerte a favor
4 Consideraciones para los controles médicos
4.1 ¿Se requiere modificar la periodicidad de los controles médicos y buscar estrategias para realizar estos controles de revaloración en pacientes con linfoma en estado de pandemia?
Asistir a un centro hospitalario aumenta las posibilidades de contagio por COVID-19 y por lo tanto asistir a consultas no estrictamente necesarias aumenta el riesgo de adquirir la enfermedad2,20. Varias guías y referentes internacionales están de acuerdo en que las visitas de seguimiento en pacientes en remisión y aquellas visitas de control que no coincidan con la administración de la terapia deberán ser realizadas de forma remota a través de alguna forma de telemedicina126,129-131.
Esto aplica especialmente para los pacientes con linfomas que presentan respuesta completa e incluso tasa de respuesta global, pues tiene una sobrevida significativa8, siendo entonces mayores los riesgos de contagio por SARS-CoV-2 que los beneficios al acudir presencialmente a instituciones de atención en salud cuando las actividades podrían realizarse por alguna modalidad no presencial, como vienen recomendándolo diferentes estamentos internacionales como la Sociedad Americana de Hematología (ASH) y la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), más teniendo en cuenta que de adquirir la infección por COVID-19 el riesgo de mortalidad es mayor en pacientes con cáncer según los diferentes estudios130,131.
Lo anterior resulta más importante aún en nuestro contexto latinoamericano, donde la capacidad de los sistemas de salud para responder ante las complicaciones del COVID-19 son menores y las capacidades de infraestructura para dichos escenarios de consultas de control son más limitadas.
De esta manera las diferentes modalidades de telemedicina se convierten en una medida de apoyo ideal en esta contingencia; en Estados Unidos el Centro de Control de Enfermedades y Prevención (CDC), la Asociación Americana de Telemedicina (ATA) y la Asociación Americana de Medicina, destacan la importancia de este tipo de teleconsultas en este período, y ha llevado a que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), apruebe su utilización, pero también muchas otras entidades regulatorias en los diferentes países latinoamericanos han dado un rápido trámite y exenciones para su aplicación en esta época de pandemia133-135.
RECOMENDACIÓN 4.1
¿Se requiere modificar la periodicidad de los controles médicos y buscar estrategias para realizar estos controles de revaloración en pacientes con linfoma en estado de pandemia?
Pacientes que no estén en tratamiento activo, como los controles de supervivientes, deben espaciar consultas para evitar asistir a centros hospitalarios, y cuando lo hagan deben utilizar otros métodos de consulta como la telemedicina en los centros donde este implementado, seguimiento telefónico o videoconferencia.
Procurar realizar las flebotomías de muestras para laboratorios a domicilio de ser factible. De no ser posible, acortar el tiempo de estancia del paciente en sitios de toma de muestras del laboratorio clínico para disminuir su exposición al riesgo de contagio, a través de medidas como toma de muestras en la hora precisa en que está agendada y que esta coincida con el día de la consulta presencial con su médico tratante. Dichas agendas deben ser programadas con la logística necesaria y espacio entre pacientes adecuado, para evitar que estos pacientes tengan que permanecer en la sala de espera o zonas comunes del Centro Hospitalario. Si los pacientes llegan con antelación, se les recomienda esperar en su auto u otro lugar no concurrido hasta el momento de su turno.
Pacientes que se encuentra activamente recibiendo tratamiento quimioterápico ambulatorio, se recomienda realizar la revisión de sus laboratorios de control a través de tele orientación con el médico tratante, evitando de esa manera acudir a los centros hospitalarios, limitando así su asistencia a los días relacionados con su infusión correspondiente y ante algún signo de alarma.
El uso de las diversas herramientas que pone a nuestra disposición la telemedicina, teleorientación, videoconferencias en consultas de control de tratamiento para informar planes o aclarar dudas de los pacientes, debe estar ajustado a lo reglamentado en el país de su uso y ceñirse a aplicar esta metodología de manera correcta y cumpliendo todos los parámetros de calidad y seguridad del paciente, entre ellos:
Identificarse como personal de salud a cargo de la atención, identificación del paciente y del acompañante.
Evitar grabaciones en las teleconsultas.
Debe haber un consentimiento por parte del paciente de manera verbal.
Debe el médico debe documentar esta consulta de igual forma que lo haría en una consulta presencial y por ende tener un plan con respecto a la siguiente consulta de seguimiento o derivación a un centro hospitalario.
Respecto al examen físico, se puede describir en la evaluación lo que se logra apreciar por videollamada. En caso se estimará durante la teleconsulta que el paciente necesita acudir a un centro hospitalario para el manejo de su condición, el personal de salud deberá guiarlo de la mejor manera posible.
Fuerte a favor
4.2 ¿Se debe racionalizar el uso de herramientas diagnósticas durante la contingencia? (VG. Laboratorios, imágenes diagnósticas)
El estudio comprensivo de linfomas envuelve la realización de múltiples herramientas diagnósticas tales como laboratorios analíticos completos, anatomía patológica, inmunohistoquímica, hibridación por fluorescencia in situ (FISH), otros estudios moleculares complementarios; y diagnóstico por imágenes como tomografía con emisión de positrones (PET/CT) y/o tomografías contrastadas. Todo esto es necesario para lograr un correcto diagnóstico, un adecuado estadiaje y una estimación del pronóstico. Esto es claramente recomendado por las diferentes guías internacionales como la de la Red Nacional de Centros Integrales de Cáncer (NCCN) en Estados Unidos136.
RECOMENDACIÓN 4.2
¿Se debe racionalizar el uso de herramientas diagnósticas durante la contingencia? (VG. Laboratorios, imágenes diagnósticas)
Las reevaluaciones de médula ósea y sistema nervioso central después de tratamiento en casos de Linfomas con compromiso medular y neurológico pudieran ser diferidas durante la época de la pandemia por COVID-19, si en el interrogatorio, examen físico y de laboratorio no se aprecian señales de alarma acerca de su persistencia o recurrencia.
Si existen limitaciones que generasen un aumento en el riesgo de exposición y contagio por Sars-CoV-2, superando el potencial beneficio de utilizar una herramienta diagnóstica específica; debería considerarse diferir la utilización de dicha herramienta, siempre y cuando su uso no modificase la conducta terapéutica del médico tratante.
En la ausencia de limitaciones en el acceso, retraso o sobreexposición para el uso de las herramientas diagnósticas al debut de un paciente con linfoma, o ante la sospecha de progresión/recaída/recurrencia, se recomienda usar las herramientas diagnósticas estándares disponibles.
Los estudios de seguimiento de pacientes sin tratamiento activo que se encuentren clínicamente sin sospecha de recaída o progresión pueden espaciarse.
En los linfomas de bajo grado/indolentes los controles de evaluación de la respuesta pudieran ser espaciadas.
Fuerte a favor
Actualmente no existen recomendaciones en cuanto al uso racional de estas herramientas diagnósticas durante el periodo de pandemia. Sin embargo, resulta razonable el espaciamiento en el uso de estas y la limitación de sus indicaciones como se describe en varios puntos de este consenso30,59,60,131,137. El limitar su uso podría potencialmente disminuir la probabilidad de contagio, dado los mayores riesgos que tienen los pacientes con cáncer ante esta pandemia129,138.
5. Consideraciones específicas por subgrupos:
5.1 Linfomas B agresivos
5.1.1 ¿Se deben elegir esquemas de administración corta o esquemas infusionales?
R-CHOP continúa siendo el estándar de atención para el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) con DA-EPOCH-R u otros esquemas infusionales; indicando solo linfomas de células B primario mediastinal, doble/triple hit, linfoma de Burkitt y linfomas relacionados a síndrome de inmunodeficiencia adquirida SIDA139.
En la población del estudio 50303, el R-DA-EPOCH-R no mejora la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global en comparación con R-CHOP para los pacientes con LDCBG140. El esquema R-DA-EPOCH produjo una remisión duradera en pacientes con linfomas de células B agresivos con rearreglos para MYC con una supervivencia a los 48 meses libre de eventos de 71% y global del 76,7%141,142. Este esquema abreviado con 3 ciclos de R-DA-EPOCH también podría ser una opción altamente eficaz para linfoma de Burkitt de bajo riesgo, más no para los de alto riesgo143-145.
Los pacientes con cáncer infectados por COVID-19 tienen un mayor riesgo de necesidad soporte ventilatorio o muerte (razón de riesgo, 3,56 [IC 95%, 1,65 a 7,69]), por lo tanto, en pacientes con cáncer la utilidad de la intervención debe sopesarse contra el riesgo de exposición accidental a COVID-19 en el sistema de atención médica1,20,147. Claramente los esquemas infusionales aumentan ese tiempo de exposición al riesgo de contagio por SARS-CoV-2, por el mayor tiempo de estancia hospitalaria, mayor neutropenia y trombocitopenia. En algunas regiones del mundo existen medidas de soporte no solo farmacológico, sino social y de acceso que han permitido utilizar algunos de estos esquemas infusionales de una forma ambulatoria, pero en nuestro contexto latinoamericano esto puede ocurrir en una minoría de casos, siendo necesario usar esquemas alternativos en algunas oportunidades141,148.
RECOMENDACIÓN 5.1.1
¿Se deben elegir esquemas de administración corta o esquemas infusionales?
El uso de protocolos R-DA-EPOCH u otros esquemas infusionales se debe limitar a pacientes con linfoma de células B primario mediastinal y linfomas asociados a VIH. El tratamiento se debe realizar en centros con capacidad para administrar esta terapia, favoreciendo la aplicación ambulatoria para evitar el riesgo de contagio.
Si no se cumplen las condiciones anteriores, se debe sopesar los beneficios y riesgos para cada paciente individual con linfomas de células B primario mediastinal o linfomas asociados a VIH. Alternativas razonables de tratamiento son R-CHOP (o R-CHOP-14) +/- consolidación con radioterapia, o en casos de pacientes mayores de 65 años o con comorbilidades crónicas considerar R-Mini- CHOP junto con factores de crecimiento granulocítico
En pacientes con linfoma de Burkitt de alto riesgo, menores de 60 años, en quienes se debe emplear regímenes como R-CODOX-M/IVAC o R-HYPERCVAD, se recomienda extremar las precauciones para disminuir el contagio por COVID-19, hospitalizar en áreas libres de SARS-CoV-2, realización temprana de algoritmo.
En los pacientes con linfoma Burkitt de bajo riesgo o mayores de 60 años, se recomienda esquema abreviado con 3 ciclos de R-DA-EPOCH.
Fuerte a favor
5.1.2 ¿Deben realizarse ajustes en la periodicidad de administración de ciclos de quimioterapia? ¿Cuál es el intervalo ideal (14 días vs. 21 días)?
En la era Pre-Rituximab, el grupo de estudio alemán demostró que en pacientes con linfoma no Hodgkin agresivos, el esquema CHOP-14 fue superior al esquema CHOP-21 en sobrevida global, tasas de respuesta y además fue similar en toxicidad149. Por otro lado, en la era rituximab, un estudio británico multicéntrico demostró que con la adición de rituximab a la quimioterapia el esquema R-CHOP 14 no superó al esquema R-CHOP 21, siendo similar tanto en sobrevida global y sobrevida libre de progresión141. Además, estos hallazgos se confirmaron con un reciente estudio alemán donde R-CHOP 14 fue similar en eficacia a R-CHOP 21150. Estos hallazgos se han corroborado en poblaciones de pacientes de edad avanzada o con estadios limitados no bultosos151,152.
Una excepción a lo anterior, podría ser el esquema R-CHOEP14 que en pacientes jóvenes de alto riesgo con LDCBG logra obtener una SG a cuatro años de 75% en comparación con 62% para R-CHOP-14 (P = 0,04). Esta superioridad también se observó para la SLP a 4 años que fue del 70% versus 58% (P = 0,02) (153. El tratamiento con R-CHOEP puede superar el impacto pronóstico negativo de los linfomas doble hit observado en pacientes tratados con R-CHOP32. Incluso hay estudios que también demuestran su superioridad en pacientes con LDCBG de más de 65 años154.
En la actualidad no existen estudios sobre esta población y la pandemia de COVID-19, pero las guías internacionales sugieren que los pacientes con linfoma B agresivo y con alta probabilidad de curación, deben recibir el tratamiento estándar con R-CHOP 21 y ambulatorio28,29.
RECOMENDACIÓN 5.1.2
¿Deben realizarse ajustes en la periodicidad de administración de ciclos de quimioterapia? ¿Cuál es el intervalo ideal (14 días vs. 21 días)?
Los pacientes con diagnóstico de linfomas B agresivo, no mencionados en la recomendación anterior, deben continuar con el tratamiento estándar R-CHOP a un intervalo de 21 días en forma ambulatoria
Se debe valorar cada caso de manera individual evaluando riesgo/beneficio al tratamiento.
Fuerte a favor
5.1.3 ¿Cuál es el esquema de elección para profilaxis de sistema nervioso central en la etapa de contingencia? (altas dosis de metotrexate sistémico / citarabina vs. administración intratecal)
La identificación de pacientes con linfoma B agresivo con alto riesgo de recurrencia al sistema nervioso central (SNC) es esencial dado su pobre pronóstico. Entre los grupos de riesgo se encuentran los pacientes con un puntaje de IPI-SNC score alto, linfoma primario testicular, linfoma primario de mama y el linfoma doble hit155.
Diversos estudios han demostrado que existe una menor incidencia de recurrencia al SNC al recibir tratamiento de metotrexate intravenoso/citarabina a altas dosis comparado con metotrexate intratecal; por ejemplo, en la publicación de Cheah et al., la incidencia acumulativa a 3 años de recaída al SNC de R-CHOP más metotrexate intratecal fue de 18%, mientras que el grupo en quiénes se agregó citarabina en un esquema de dosis intensiva y metotrexate intravenoso (Hyper-CVAD o CODOXM/IVAC) fue de 2%,y en el grupo que incluyó metotrexate intravenoso de alta dosis más R-CHOP fue de 7%, p=0,009156.
La Sociedad Americana de Hematología sugiere que estos pacientes reciban por lo menos dos ciclos de metotrexate intravenoso a altas dosis, cuyo momento debe ser individualizado157. Ferreri et al. en su publicación describieron la administración de 3-4 cursos de metotrexate intravenoso 3gr/m2 cada dos o tres semanas, comenzando cuatro semanas después del último curso de R-CHOP, estrategia que puede ser útil en Latinoamérica en el contexto de esta pandemia por COVID-19, pues postergaría la inmunosupresión y también la disminuiría, dado el uso en forma no combinada29,157. Esta opción alternativa a los esquemas Hyper-CVAD o CODOXM/ IVAC que demostraron menor incidencia de recaída al SNC, estaría sustentada también en esta publicación de Cheah et al., en la cual la sobrevida global a 3 años, si bien fue de 89,2% con estos últimos esquemas con altas dosis de citarabina, no fue muy diferente con R-CHOP + metotrexate intravenoso siendo de 86%, siendo superior que la alcanzada por el grupo de R-CHOP + metotrexate intratecal donde fue de 68%156.
RECOMENDACIÓN 5.1.3
¿Cuál es el esquema de elección para profilaxis de sistema nervioso central en la etapa de contingencia? (altas dosis de metotrexate sistémico / citarabina vs. administración intratecal)
En pacientes con linfoma de Burkitt y alto riesgo de recurrencia en el SNC se recomienda esquemas Hyper-CVAD o CODOXM/ IVAC en instituciones libres de COVID-19 y que cuenten con los recursos suficientes para acortar las estancias hospitalarias de estos esquemas y tomar todas las medidas necesarias para disminuir el riesgo de contagio por coronavirus.
En instituciones donde existan limitaciones para garantizar disminuir el riesgo de contagio por COVID-19 durante esta época de pandemia, se recomienda usar esquema R-CHOP seguido 4 semanas después de 3 cursos de metotrexate intravenoso cada 3 semanas.
En pacientes con linfoma B agresivo y con alto riesgo de recurrencia al SNC, no se recomienda metotrexate intratecal y deben recibir tratamiento de metotrexate endovenoso a altas dosis, como mínimo 2 cursos, asociado a la quimioterapia estándar.
La adición de quimioterapia con metotrexate intratecal es una opción para aquellos pacientes con esquema R-DA-EPOCH, en el cual la adición de metotrexate endovenoso resulta complejo.
Se debe valorar cada caso de manera individual evaluando riesgo/beneficio al tratamiento.
Fuerte a favor
5.2 Linfomas B de bajo grado
5.2.1 ¿Se deben utilizar protocolos intensivos para linfomas del manto durante esta pandemia por COVID-19?
El linfoma del manto como parte de los linfomas indolentes solo debe ser tratado durante esta pandemia en los casos que se encuentre sintomático, y se debe procurar la estrategia "Watch and Wait" siempre que sea posible, aunque esto ocurre en la minoría de casos30,130. Las guías internacionales como por ejemplo las de NCCN recomiendan una vez tomada la decisión de tratar, los protocolos intensivos solamente para los estadios II con masa bultosa, Estadios III o IV que tengan comportamiento agresivo, incluyendo aquellos con mutación TP53 y que sean candidatos a trasplante136. Sin embargo, estos regímenes intensivos de quimioterapia se acompañan de un perfil de toxicidad significativo relacionado con el tratamiento, incluyendo linfopenia (88%), trombocitopenia (85%), neutropenia (83%), neutropenia febril (15%), mucositis e infecciones graves, diarrea, náuseas, emesis y eritemas cutáneos; contraproducentes todos en este contexto de la pandemia por COVID-19, si las Instituciones no pueden garantizar acortar las estancias hospitalarias de estos esquemas y tomar todas las medidas necesarias para disminuir el riesgo de contagio por coronavirus158-160.
En la situación actual de pandemia por COVID-19, sociedades internacionales como ASH y el Grupo Español de Linfomas/Trasplante Autólogo de Médula Ósea (GELTAMO) no están recomendando que en estos pacientes con linfoma del manto sean sometidos a trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos (TAPH) dado su valor incierto30,130. Además, en nuestro contexto latinoamericano, a pesar de tener unidades de Trasplantes de Precursores Hematopoyéticos de alta tecnología y con la capacidad científica de llevar a cabo dichos trasplantes de la mejor manera; el acceso real es bajo y limitado, por el bajo número de camas para la demanda y los problemas administrativos, dado el alto costo de esta modalidad de tratamiento, llevando en muchos casos a retrasos adicionales, deletéreos en esta época de contingencia.
Los esquemas con dosis altas de citarabina resultan ser suficientemente eficaces en términos de sobrevida libre de progresión y sobrevida global para evitar el TAPH, por ende, si el tratamiento ya está iniciado, sería mejor no suspenderlo o modificarlo158-160.
En el escenario de la enfermedad recurrente/recaída tampoco se hacen necesario protocolos intensivos, puesto que existen alternativas orales más convenientes en esta época de pandemia como lo son ibrutinib (SLP y SG a 24 meses de 31% y 47%, respectivamente161, siendo mejor que opciones como temsirolimus con SLP de 14,6 meses versus 6,2 meses, respectivamente) (162, acalabruitnib (En una mediana de seguimiento de 15.2 meses, 81% pacientes lograron una respuesta general y 40% pacientes lograron una respuesta completa. Las tasas a 1 año de SLP y la SG fueron 67% y 87%, respectivamente) (163 o lenalidomida +/- rituximab (por ejemplo, con resultados reportados de una mediana de SLP de 11,1 meses y de SG de 24.3 meses) (164.
RECOMENDACIÓN 5.2.1
¿Se deben utilizar protocolos intensivos para linfomas del manto durante esta pandemia por COVID-19?
En el escenario de enfermedad recurrente se recomienda dar prelación a tratamientos orales que limiten el desplazamiento y riesgo de contagio por SARS-CoV-2 como ibrutinib, acalabrutinib o R2 (revlimid -lenalidomida- + rituximab), según aprobación respectiva por las instituciones regulatorias de cada país. Lenalidomida es la menos recomendada de estas opciones por el riesgo de neumonitis asociada.
Durante la época de pandemia por COVID-19 no se recomiendan protocolos intensivos para linfomas del manto diagnosticados de novo, ya que el TAPH no está recomendado durante esta época.
Regímenes de inducción como R-CHOP/R-bendamustina son razonables durante este periodo de pandemia.
La adición de quimioterapia con metotrexate intratecal es una opción para aquellos pacientes con esquema R-DA-EPOCH, en el cual la adición de metotrexate endovenoso resulta complejo.
En pacientes que ya estén recibiendo protocolos intensivos con altas dosis de citarabina, se recomienda continuarlo sin interrupciones o modificaciones.
Fuerte a favor
5.2.2 ¿Cuál es el enfoque recomendado para la terapia inicial en pacientes con linfomas de bajo grado, durante la contingencia por COVID-19?
Se debe procurar la espera vigilante y diferir los tratamientos como la estrategia preferida siempre que sea posible; teniendo en cuenta la fisiopatología de estos linfomas, donde su baja tasa de proliferación permite que, si el tratamiento se administra posteriormente, no se afectarán los resultados en supervivencia libre de progresión y global, en forma significativa130.
Si el tratamiento llegase a ser requerido por los síntomas prominentes en el paciente, se debe seleccionar el tratamiento menos intensivo posible para evitar inmunosupresión y esquemas que impliquen el menor desplazamiento a instituciones de salud, para disminuir el riesgo de contagio por COVID-191.
En los LNH indolentes de novo ningún esquema de inducción ha demostrado mejoría de sobrevida global sobre lo otro165,166. El estudio BRIGHT con 5 años de seguimiento demostró mejores resultados en sobrevida libre de progresión (SLP) con RB (66%) vs. R-CHOP / R-CVP 56% (Hr= 0,61; p=0,0025). La mielotoxicidad y frecuencia de infecciones es menor en la combinación rituximab-bendamustina (RB) datos de 30% y 37%, respectivamente, versus el protocolo R-CHOP sin factores estimulantes de granulocitos estricto, con datos reportados de 68 % y 50% (p=<0,0001). Sin embargo, la mortalidad reportada por infección fue de 6 de 224 casos en el brazo BR versus 3 de 223 casos en el brazo R-CHOP / R-CVP167,168. Además, en el estudio de obinutuzumab+quimioterapia versus rituximab+quimioterapia (GALLIUM Trial) para paciente con linfoma folicular y linfomas de la zona marginal en primera línea, también hubo un incremento de infecciones serias grado 3-5 en el brazo de bendamustina (brazo de bendamustina con 686 pacientes tuvieron 20 infecciones serias grado 3-5 con obinutuzumab y 26 con rituximab, mientras que en los brazos CHOP con 399 pacientes y CVP con 717 pacientes, fueron 4 y 3, así como 2 y 4, respectivamente), llevando a una advertencia de la FDA respecto al uso de bendamustina169.
Los protocolos CHOP-like con soporte del factor de crecimiento tienen menor riesgo de infecciones e inmunosupresión.
RECOMENDACIÓN 5.2.2
¿Cuál es el enfoque recomendado para la terapia inicial en pacientes con linfomas de bajo grado durante la contingencia por COVlD-19?
En pacientes con linfomas de bajo grado en que el tratamiento está indicado por criterios de GELF o MIppi score, pero en la ausencia de síntomas o con síntomas mínimos, se recomienda el aplazamiento del tratamiento por 3 meses o más con monitoreo cercano clínico y con imágenes.
En casos de afectación ganglionar localizada en una región anatómica se recomienda radioterapia limitada (2 Gy x 2).
Considerar la monoterapia con anticuerpo monoclonal anti-CD20 en lugar de protocolos que combinen estos anticuerpos con poliquimioterapia, cuando clínicamente sea posible según la carga de la enfermedad.
Se recomiendan los protocolos con obinutuzumab o rituximab + poliquimioterapia CHOP-like/bendamustina con soporte de factores de crecimiento para los casos que no se ajusten a las dos recomendaciones anteriores, dado el contexto latinoamericano y actual por la pandemia COVID-19.
Fuerte a favor
5.2.3 ¿Se debe hacer uso de esquemas de intensificación tardía durante la pandemia para linfomas de bajo grado?
Por lo general, las guías internacionales recomiendan en linfomas indolentes que las estrategias de terapias de altas dosis seguida por TAPH se utilicen tras obtener respuestas completas con regímenes intensivos previos, obteniendo posterior a ello respuestas completas en 85% a 90% después de TAPH, lo que se traduce en remisiones e intervalos libres de enfermedad mucho más duraderos52,170-175.
Sin embargo, en esta época de pandemia por COVID-19 ya se había mencionado en las recomendaciones anteriores como no se aconsejan los esquemas intensivos que deben preceder dichos esquemas de intensificación tardía. Además, la propagación comunitaria de la enfermedad COVID-19 tiene el potencial de disminuir capacidad de donación de la población y con ello comprometer también la capacidad de administrar hemoderivados a receptores potenciales post intensificaciones terapéuticas, entre otras múltiples razones que afectan la factibilidad de esta estrategia.
Se había mencionado adicionalmente, que teniendo en cuenta las consideraciones normativas y éticas se debe procurar por diferir los TAPH siempre que sea posible, recomendando la discusión e individualización de cada caso con el equipo a cargo, aplicando los principios de equidad, transparencia, proporcionalidad y claridad así como documentación clara y escrita de las decisiones y sus razones, para su revisión posterior una vez que situación de la pandemia se controle y la capacidad de los servicios de salud se restablezca.
En linfomas indolentes con intenciones terapéuticas no curativas, se impone la necesidad de privilegiar control de enfermedad sobre la toxicidad en términos de mielosupresión/inmunosupresión.
RECOMENDACIÓN 5.2.3
¿Se debe hacer uso de esquemas de intensificación tardía durante la pandemia para linfomas de bajo grado?
No se recomiendan los esquemas de intensificación tardía durante la pandemia por COVID-19 para linfomas de bajo grado
En pacientes que ya hubiesen iniciado dichos esquemas de intensificación tardía, se deben continuar adelante, tomando por un lado todas las medidas para disminuir la inmunosupresión y su presencia en zonas de mayor riesgo de contagio, y por otro lado, siempre y cuando exista una oferta real y oportuna del TAPH en la situación actual
Fuerte a favor
5.2.4 ¿Es prudente suspender o ajustar la terapia de mantenimiento en linfomas indolentes CD20+, durante la contingencia por COVID-19?
El mantenimiento con rituximab (para linfoma folicular-LF) y obinutuzumab (para LF y linfoma de la zona marginal-LZM) después de la inmunoquimioterapia de inducción proporciona un beneficio significativo a largo plazo en la supervivencia libre de progresión (SLP), pero no en la sobrevida global (SG) (166,176,177. En el reporte a largo plazo del estudio PRISMA, la mediana para la SLP fue de 10,5 años en el brazo de mantenimiento de rituximab en comparación con 4,1 años en el brazo de observación (HR: 0,61; IC del 95%: 0,52 a 0,73; P= 0,001); no se observó diferencia de SG en pacientes asignados aleatoriamente a mantenimiento u observación de rituximab (HR: 1,04; IC 95%: 0,77 a 1,40; P = 0,7948) con SG a 10 años de aproximadamente el 80% en ambos brazos del estudio2. Con respecto al obinutuzumab, el estudio GALLIUM en primera línea demostró que la quimioterapia basada en obinutuzumab resultó en un riesgo significativamente menor de progresión, recaída o muerte que la quimioterapia basada en rituximab (estimado a 3 años tasa de SLP 80,0% vs. 73,3%, respectivamente) (166.
En el escenario de recaído/refractario el estudio GADOLIN, que incluyó LNH indolentes CD20+, incluyendo LF, LZM y linfoma linfocítico de célula pequeña demostró que la mediana de SLP en pacientes con intención a tratar fue de 25,8 meses con obinutizumab+bendamustina y 14,1 meses en el brazo de monoterapia con bendamustina (HR: 0,57; IC 95%: 0,44 a 0,73; P <,001). La SG también se prolongó (HR: 0,67; IC del 95%: 0,47 a 0,96; P = 0,027) (178.
En LNH del Manto el mantenimiento con rituximab es una recomendación categoría 1 en las guías del NCCN tras obtener respuesta completa después de terapia de altas dosis seguido de TAPH (estas últimas no recomendadas en el contexto de la pandemia por COVID-19 como se describió anteriormente) y después de terapias menos agresivas como R-CHOP o Hyper-CVDAD modificado para mayores de 65 años (un estudio prospectivo sugiere no beneficio después de bendamustina rituximab, y no ha sido probado en protocolos VR-CAP o RBAC500) (52,179-183. Por ejemplo, el mantenimiento con rituximab para pacientes de edad avanzada después de la inducción de R-CHOP permite alcanzar una SG a 4 años de 87% vs 63% en un brazo control con interferón) (183. Los pacientes en respuestas parciales no se ven favorecidos con el mantenimiento52.
Sin embargo, la administración de estas terapias de mantenimiento requeriría acudir a su aplicación en las instituciones, lo cual implicaría el riesgo de contagio por COVID-19, infección esta que tiene un riesgo significativo de complicaciones y mortalidad, como ya se ha mencionado.
RECOMENDACIÓN 5.2.4
¿Es prudente suspender o ajustar la terapia de mantenimiento en linfomas indolentes CD20+ durante la contingencia por COVID-19?
En pacientes con LF, LZM, MW y LCM después de la inmunoquimioterapia de inducción, no se recomienda el mantenimiento con anticuerpo monoclonal anti-CD20, hasta tanto no logremos superar la pandemia por COVID-19, pues pueden ser mayores los riesgos que los beneficios.
En pacientes con LF, LZM y linfoma linfocítico de célula pequeña recaído/refractario donde se ha demostrado un beneficio en SG con el mantenimiento con obinutizumab tras régimen de bendamustina-obinutuzumab, se debe sopesar dicho beneficio sobre el riesgo de contagiarse por COVID-19 al acceder a la institución en salud para la administración cada 2 meses hasta por 2 años.
En pacientes con linfoma del manto tratados con terapias menos agresivas en inducción como R-CHOP o Hyper-CVDAD modificado para mayores de 65 años que obtienen respuesta completa después de dicha inducción, donde se ha demostrado un beneficio en SG con el mantenimiento con rituximab se debe sopesar dicho beneficio sobre el riesgo de contagiarse por COVID-19 al acceder a la institución de salud para la administración cada 3 meses hasta por 2 años.
En pacientes que ya se encuentran recibiendo mantenimiento con rituximab u otro anti-CD20, se recomienda, sopesando el riesgo/beneficio, suspender el tratamiento de mantenimiento por 3 meses y revalorar, según la evolución de la pandemia.
Fuerte a favor
5.3 Linfomas de Hodgkin
5.3.1. ¿Se deben ajustar las dosis o suspender la bleomicina por potencial toxicidad pulmonar durante la pandemia por COVID-19?
La toxicidad pulmonar por bleomicina en pacientes portadores de linfoma de Hodgkin alcanza hasta un 18%, con una mortalidad de hasta 24% de los casos afectados184. Teniendo en cuenta esto, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) señala que luego del segundo ciclo de ABVD, la bleomicina debe ser discontinuada en pacientes mayores de 60 años185. Esta toxicidad referida se describe bajo las formas clínicas de neumonitis, fibrosis pulmonar o neumonitis eosinofílica, cuya etiología se basa en la producción de estrés oxidativo y liberación de citoquinas, similar fisiopatología que ocurre en el daño pulmonar inducido por coronavirus186,187.
A pesar de ello, las alternativas de tratamiento que plantean sociedades internacionales como ASH, no han favorecido principalmente los esquemas con reducción o retiro de la bleomicina, porque las alternativas implicarían realizar radioterapia al ser un tratamiento intrahospitalario incrementa el riesgo de contagio por COVID-19. Así por ejemplo, en las recomendaciones con fecha 30 de marzo del 2020, para la enfermedad estadio clínico I-II con pronóstico favorable sugiere 2 ciclos de ABVD y radioterapia 20Gy, si cumple criterios GHSG HD10, pero dado que la radioterapia conlleva múltiples visitas a la institución de salud, considera válida la alternativa de ABVD x 4 con un PET/CT interino. En enfermedad estadio clínico I-II, con pronóstico desfavorable basados en estudios como el RAPID y el EORTC H10 recomiendan ABVD 6 ciclos con un PET/CT interino o ABVD x 4 ciclos + 30Gy, siendo de preferencia lo primero para no hacer uso de radioterapia29.
Sin embargo, hay dos planteamientos específicos que favorecen la reducción de la bleomicina. Primero, en enfermedad en estadio IIB a IV, está indicado el uso de ABVD x 2 ciclos, y si se logra obtener un PET/CT interino para este momento negativo, se puede omitir la bleomicina en los siguientes ciclos (protocolo seguido de AVD del 3° al 6° ciclo), siendo descrito por Johnson P et al. que la tasa de SLP a 3 años y la tasa de SG en el grupo ABVD fueron 85,7% y 97,2%, respectivamente, mientras que las tasas correspondientes en el grupo AVD fueron 84,4% y 97,6%188. Segundo, en países donde existe disponibilidad de brentuximab vedotin en tratamiento de primera línea para linfoma de Hodgkin (LH) clásico estadio III o IV, es factible el esquema de AAVD, según el estudio ECHELON-1; donde este protocolo tuvo una eficacia superior a la ABVD con un riesgo combinado de progresión, muerte o respuesta incompleta de 4,9 puntos porcentuales más bajo, cumpliéndose el cometido también de una toxicidad pulmonar de grado 3 o superior en menos del 1% de los pacientes que recibieron AAVD versus el 3% de los que recibieron ABVD. Además, entre las muertes que ocurrieron durante el tratamiento, 7 de 9 en el grupo AAVD se asociaron con neutropenia y 11 de 13 en el grupo ABVD se asociaron con toxicidad relacionada con los pulmones189.
RECOMENDACIÓN 5.3.1
¿Se deben ajustar las dosis o suspender la bleomicina por potencial toxicidad pulmonar durante la pandemia por COVID-19?
En países donde exista aprobación y disponibilidad de brentuximab vedotin en tratamiento de primera línea para LH clásico estadio III o IV, se recomienda el esquema de AAVD.
De no poderse lo anterior, en LH clásico estadio IIB a IV, tras el uso de ABVD x 2 ciclos, si se logra obtener un PET/CT interino para ese momento negativo, se recomienda AVD del 3° al 6° ciclo.
Se recomienda omitir la bleomicina en pacientes mayores de 60 años, con comorbilidades crónicas y/o unfit por pobre estado funcional (ECOG de 2 o más).
Fuerte a favor
5.3.2 ¿Se debe emplear de forma rutinaria PET scan corporal total en la contingencia? (Valoración inicial/intermedia/de fin de tratamiento)
El LH es una de las neoplasias hematológicas con mejor tasa de curación tras la primera línea de tratamiento, de ahí que tiene una prioridad aún en el contexto de esta pandemia. Existe evidencia científica que señala la superioridad del PET-FDG respecto a la tomografía contrastada (TC) tanto hacia la valoración inicial como hacia el final de tratamiento, en la evaluación de estadiaje clínico, pronóstico y la toma de decisiones del tratamiento190. El rol del PET interino, dado su alto valor predictivo negativo, es de utilidad en el de escalamiento del tratamiento, lo cual resulta bastante benéfico en esta época de pandemia, pues así se logra limitar la exposición de los pacientes a situaciones con riesgo de contagio por SARS-CoV-2191,192. De esta forma, ASH en sus recomendaciones reciente frente a esta pandemia29, considera válida la alternativa de ABVD x 4 con un PET/CT interino para la enfermedad estadio clínico I-II, con pronóstico favorable; en enfermedad estadio clínico I-II, con pronóstico desfavorable recomiendan ABVD 6 ciclos con un PET/CT interino. Para la enfermedad en estadio avanzado el PET/TC interino puede permitir la eliminación de bleomicina en los ciclos 3-6 como se mencionó en la recomendación anterior193.
Sin embargo, la disponibilidad de la PET/CT es una problemática en algunos de nuestros centros, acceso que se limitará aún más en esta época de pandemia191.
En el contexto de instituciones donde no se pudiera realizar el manejo con PET/CT, Sociedades Oncológicas como la europea (ESMO), contemplan la posibilidad de utilizar tomografía computada (TC) contrastada luego de 4 ciclos de quimioterapia y antes del uso de radioterapia según el estadio clínico del paciente185.
RECOMENDACIÓN 5.3.2
¿Se debe emplear de forma rutinaria PET scan corporal total en la contingencia? (Valoración inicial/ intermedia/de fin de tratamiento)
Se recomienda el uso de PET/CT solamente si su obtención con llevaría a un cambio en el manejo clínico del paciente (VG. cambio a un esquema de tratamiento menos intensivo).
En la enfermedad estadio clínico I-II, con pronóstico favorable, no se recomienda PET/CT interino.
En enfermedad estadio clínico I-II, con pronóstico desfavorable se recomienda PET/CT solo si se plantea disminuir el número de ciclos de ABVD o disminuir el número de ciclos que contengan bleomicina.
En enfermedad en estadio IIB a IV, se recomienda PET/CT interino tras 2 ciclos de ABVD buscando poder omitir la bleomicina en los siguientes ciclos.
En pacientes con LH clásico estadio III o IV empleando el esquema de AAVD no se recomienda el PET/CT pues no modificaría la conducta de manejo.
De no poder utilizarse rutinariamente el PET/CT por no contarse al momento con el recurso, se puede utilizar TC contrastada luego de 4 ciclos de quimioterapia y antes del uso de radioterapia.
Fuerte a favor
5.4 Linfomas de células T
5.4.1 ¿Es prudente la administración de esquemas basados en L o P-Asparaginasa durante la etapa de contingencia? (Linfomas Nk/T)
Los linfomas Nk/T de tipo nasal son conocidos por su distribución geográfica y su potencial agresividad, y el uso de la L-Asparaginasa en los esquemas de tratamiento revolucionó el manejo de esta enfermedad. El principal inconveniente en su uso es la vía de administración parenteral en diferentes días, lo que plantea el requerimiento como mínimo de un proveedor de salud domiciliario; o intravenosa cuando se trata de esquemas que incluyen P-Asparaginasa194,195.
El siguiente inconveniente en su uso es el monitoreo que requiere respecto a enzimas hepáticas, bilirrubinas, amilasa, lipasa y factores de coagulación para prevenir complicaciones como pancreatitis, trombosis, eventos hemorrágicos, eventos que pueden presentarse hasta en un 20%; y otros como anafilaxia, donde solo esta última situación disminuye con el uso de P-Asparaginasa194,196,197. No obstante, P-Asparaginasa tiene acceso limitado en muchos países.
Las trombosis por L-Asparaginasa más glucocorticoides dan lugar a eventos severos nivel de las venas periféricas o centrales en 1 a 5% de los casos, como consecuencia de disminución de los niveles de antitrombina III, plasminogeno, proteína C, proteína S, disminución de la actividad fibrinolítica; alterando el tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de sangrado. Aumenta su frecuencia en presencia de catéter venoso central y en menor medida trombofilias. Sin embargo, también puede asociarse a coagulopatía, tendencia hemorrágica, prolongación de tiempos de coagulación197,198.
La infección por COVID-19 también se asocia con coagulopatía; en un estudio con 449 pacientes con COVID-19 grave, de los cuales 99 de ellos recibieron heparina (principalmente con heparina de bajo peso molecular, HBPM) durante 7 días o más, logrando con ello una mortalidad a los 28 días más baja que la de los no usuarios (P=0,017), sobre todo si cumplen con los criterios de coagulopatía inducida por sepsis y dímero D marcadamente elevado199.
RECOMENDACIÓN 5.4.1
¿Es prudente la administración de esquemas basados en L o P-Asparaginasa durante la etapa de contingencia? (linfomas Nk/T)
En enfermedad localizada, mantener el uso de esquemas no basados en asparaginasa asociados a radioterapia concurrente. Si la radioterapia implica riesgo para el paciente por la condición de la institución, se recomiendan esquemas secuenciales, teniendo en cuenta que estos utilizan asparaginasa.
En enfermedad localizada no se recomiendan regímenes de alta intensidad, con potencial de toxicidad para el paciente.
En enfermedad avanzada, se recomienda mantener el uso de asparaginasa mientras sea posible, privilegiando esquemas menos agresivos que implican menor riesgo de neutropenia y menos días de aplicación de asparaginasa respecto a regímenes como SMILE. De estar disponible preferir P-aspariganasa por su menor incidencia de reacciones adversas, incluyendo coagulopatía.
Fuerte a favor
