Centro de Investigaciones Epidemiológicas. Universidad Industrial de Santander. Bucaramanga, Colombia.

Recibido de recepción; 09/07/2007; fecha de aceptación; 25/10/2007

Resumen

Introducción: La elevación de la Velocidad de Sedimentación Globular (VSG) frecuentemente se asocia a enfermedades infecciosas. Sin embargo, en el dengue se han descrito niveles de VSG comparativamente normales.

Objetivo: Evaluar la utilidad de la VSG en el diagnóstico temprano del dengue en una cohorte de pacientes que consultan por síndrome febril agudo (SFA) en una región endémica.

Materiales y métodos: Se realizó un estudio de cohorte, incluyendo pacientes con SFA de menos de 4 días, sin etiología aparente. El estudio se desarrolló en el área metropolitana de Bucaramanga, Colombia. Al ingreso se recolectó la información demográfica y clínica de cada caso y se midió la VSG por método Westergren con lectura en una hora. La infección por dengue fue estudiada mediante pruebas serológicas pareadas y aislamiento viral. Se estimó la asociación entre VSG y dengue, mediante análisis bivariados y multivariados de regresión logística.

Resultados: Se incluyeron 95 casos de dengue y 198 pacientes con SFA de otra etiología. La VSG (expresada en milímetros/hora) fue significativamente inferior en los pacientes con dengue (19,4 ± 16,3 vs 27,9 ± 20,7; p=0,0005). En el análisis multivariado, una VSG <23 mm/h estuvo asociada a dengue (OR=2,33; 1,25 – 4,33; p=0,008), independientemente de la edad, las manifestaciones clínicas y variables del hemograma tales como hematocrito, recuento de plaquetas y recuento de leucocitos.

Conclusión: Una VSG relativamente baja podría ser útil para diferenciar el dengue de otras causas de SFA en una región endémica.

Palabras claves: Velocidad de sedimentación globular. Diagnóstico. Dengue. Síndrome febril agudo.

Introduction: High erythrocyte sedimentation rate (ESR) is frequently associated to infectious diseases. However, among dengue patients comparably normal ESR has been reported.

Objective: To evaluate the utility of ESR to the early diagnosis of dengue in patients with acute febrile syndrome (AFS) from an endemic region.

Materials and methods: A cohort study was conducted, including patients with acute febrile syndrome of less than 4 days, without apparent aetiology. The study was developed in the metropolitan area of Bucaramanga, Colombia. Demographic and clinical information was collected in each case and ESR by Westergren method with one hour measurements. Dengue virus infection was studied with paired serologic tests and viral isolation. The association between ESR and dengue was considered, in multivariate logistic regression analyses.

Results: 95 cases of dengue and 198 patients with AFS of another aetiology were included. ESR (expressed in millimetres/hour) was significantly lower in the patients with dengue than those with other causes of AFS (average=19,4 ± 16,3 vs 27,9 ± 20,7; p=0,0005). In the multivariate analysis, ESR <23 mm/h was associated to dengue (OR= 2,33; 95% CI: 1,25 - 4,33; p=0,008), independently of the age, clinical manifestations, and variables of the hemogram such as hematocrit, platelet count and leukocyte count.

Conclusion: A relatively low ESR could be useful to differentiate dengue from other causes of AFS in an endemic region.

Key words: Erythrocyte sedimentation rate. Dengue. Diagnosis. Acute febrile syndrome.

Introducción

El dengue es la enfermedad generada por arbovirus más importante en el mundo (1,2). Cerca de 100 millones de casos nuevos son informados cada año y entre 250.000 y 500.000 de ellos desarrollan dengue hemorrágico (DH), síndrome caracterizado por trombocitopenia, manifestaciones hemorrágicas y signos de fuga plasmática, que se asocia a un aumento de la morbilidad y mortalidad (1).

Aunque para esta entidad no existe una terapia antiviral específica, algunos estudios sugieren que el manejo inicial del dengue es un determinante importante de su severidad (3-5). Sin embargo, la identificación temprana de los casos de dengue es difícil, debido a que sus síntomas son inespecíficos y las pruebas confirmatorias pueden requerir técnicas de elevada complejidad o no exhiben una adecuada sensibilidad en los primeros días de enfermedad (6-8). Por lo anterior, es necesario buscar herramientas sencillas para la detección temprana de los casos de dengue.

La velocidad de sedimentación globular (VSG) es una prueba de laboratorio de baja complejidad, que se ha empleado en diversos escenarios clínicos para la evaluación de estados inflamatorios sistémicos asociados tanto a infecciones como a enfermedades autoinmunes (9-11). Sin embargo, a pesar de su amplio uso, existe poca información acerca de la utilidad de la VSG en la evaluación del dengue (12,13).

Concretamente, haciendo una búsqueda en PubMed (con la combinación "dengue" AND "erythrocyte sedimentation"), hasta el 18 de octubre de 2007 sólo se encuentran dos estudios en los que se mide la VSG en pacientes con dengue. Estos trabajos sugieren que los pacientes hospitalizados por esta arbovirosis exhiben una VSG relativamente normal (12) e inferior a la de pacientes hospitalizados por otros trastornos infecciosos (13).

Infortunadamente, estos estudios se han restringido a la población pediátrica y sólo han incluido pacientes en estados avanzados de la enfermedad que han requerido hospitalización. Por lo anterior, no se encontraron estudios que evaluaran a la VSG como herramienta diagnóstica en los primeros días de enfermedad. En consecuencia, el principal objetivo del presente estudio es estimar la utilidad de la VSG en el diagnóstico temprano del dengue. Adicionalmente, se evalúan los determinantes clínicos del resultado de esta prueba.

Metodología

Se realizó un estudio de cohorte prospectiva, incluyendo pacientes mayores de 5 años con síndrome febril agudo (SFA) de etiología inaparente y menos de 96 horas de enfermedad. El estudio se desarrollo en el área metropolitana de Bucaramanga, Colombia, durante el periodo comprendido entre septiembre de 2003 y diciembre de 2004, en el que se registró una menor incidencia de dengue que en años anteriores (14). Los pacientes incluidos presentaban, además de la fiebre, uno o más de los siguientes síntomas: cefalea, dolor retro-ocular, mialgias, artralgias, exantema, leucopenia y manifestaciones hemorrágicas.

Se excluyeron los individuos que al ingreso mostraron cualquiera de las siguientes características:

Evidencia clínica de un proceso infeccioso (amigdalitis, otitis, infección de vías urinarias, apendicitis, etc), que explicara de forma parcial o total el SFA.

Indicadores de un estado avanzado de enfermedad por dengue, tales como trombocitopenia profunda (<50.000 plaquetas/µL), hipotensión arterial, hemorragias mayores y el síndrome de DH.

Inmunosupresión asociada al VIH o a la ingesta de corticosteroides.

Enfermedades concomitantes como diabetes, neoplasias, insuficiencia renal crónica e insuficiencia cardiaca congestiva.

Evaluación y Seguimiento: A cada individuo se le realizó una valoración inicial que incluyó una anamnesis y un examen físico realizado por un médico. Todos los signos y síntomas evaluados fueron registrados en un formato individual estandarizado. Después de la valoración clínica, entre las 48 y 96 primeras horas de enfermedad, se tomó una muestra de sangre para medir la VSG, prueba que se realizó empleando el método Westergren con lectura en una hora (controlada con temporizador). Adicionalmente, se realizó un hemograma automatizado y se obtuvo suero (agudo) para aislamiento viral y medición de anticuerpos IgM contra dengue. Después del séptimo día de enfermedad se tomó una segunda muestra de suero (convaleciente) para realizar una nueva medición de anticuerpos.

Para la determinación de los niveles de IgM se utilizó un sistema de ensayo de captura (MAC-ELISA) adaptado en el laboratorio de virología del Centro de Investigaciones en Enfermedades Tropicales de la Universidad Industrial de Santander (CINTROP-UIS). La modificación incluida fue descrita por Innis y colaboradores (15). Las muestras de suero fueron diluidas hasta una relación de 1:40 y se evaluaron con un antígeno tetravalente de dengue (CDC, Puerto Rico). La prueba se consideró positiva cuando el valor de absorbancia fue al menos el doble de la media de los controles negativos. El aislamiento viral se hizo en cultivo de células de mosquito Aedes albopictus (clon C6/36) empleando las muestras de fase aguda que permanecieron almacenadas a –70°C hasta el momento del cultivo.

Definición de caso: Se consideraron casos de dengue aquellos en los que se evidenció una seroconversión (IgM aguda negativa e IgM convaleciente positiva), una cuadriplicación de los títulos de IgM en el suero convaleciente respecto al agudo o un aislamiento viral positivo (16). Cuando la prueba de IgM específica contra dengue en la convalecencia fue negativa, se consideró que el SFA tenía otra etiología (SFA no dengue). Los pacientes en los que no se pudo definir si estaban infectados o no por el virus dengue, debido a que no se pudo obtener una segunda muestra de suero y el cultivo viral fue negativo, no se incluyeron en el análisis.

Análisis de datos:

Se compararon las características demográficas, clínicas y de laboratorio, entre los pacientes con dengue y aquellos con SFA de otra etiología, en un análisis bivariado, empleando la prueba Chi cuadrado para las variables categóricas y la prueba T de student para las continuas. Estas últimas también fueron evaluadas como variables dicotómicas, empleando como puntos de corte, aquellos valores con los que se obtuvo la asociación más fuerte con el diagnóstico de dengue, definida por el menor valor de p. Las asociaciones observadas en el análisis bivariado se evaluaron en un modelo de regresión logística, que incluyó todas las variables con p<0,20. En este modelo, la variable dependiente fue el dengue.

Posteriormente, para evaluar las condiciones asociadas a variaciones de la VSG se determinaron los promedios de esta prueba con sus intervalos de confianza del 95% (IC95%), de acuerdo a las características de sexo, edad (18 años) y a las manifestaciones clínicas y hallazgos del hemograma. Finalmente, las variables relacionadas con cambios en la VSG (p<0,20) fueron evaluadas en un modelo de regresión robusta. Se consideraron como determinantes independientes de la VSG, aquellas características que mostraron una asociación con p<0,05 en este análisis.

Resultados

Durante el periodo del estudio se evaluaron 326 pacientes con SFA, entre quienes hubo 95 casos confirmados de dengue, 6 con DH y 89 con dengue clásico (DC), y 198 pacientes sin dengue. En los 33 restantes no fue posible definir el diagnóstico, por esta razón no se incluyeron en el análisis. Del total de pacientes con dengue, 26 fueron confirmados por aislamiento viral incluyendo 24 casos con serotipo 3, uno con serotipo 1 y otro con serotipo 2; los demás se confirmaron con pruebas serológicas pareadas.

En relación con la etiología del SFA, no hubo diferencias en el sexo, sin embargo, en el grupo con dengue fueron más frecuentes los pacientes mayores de 18 años y aquellos captados después de las primeras 72 horas de enfermedad. En el análisis bivariado se observó que los pacientes con dengue tenían una frecuencia significativamente menor de los síntomas respiratorios (odinofagia, tos y rinorrea). En contraste, fueron más comunes en este grupo, el eritema facial y la inyección conjuntival (tabla 1).

Evaluando las variables del hemograma se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas en los parámetros de hematocrito, recuento de plaquetas y recuento de leucocitos, identificándose como puntos de corte asociados a dengue, los valores de hematocrito 38%, plaquetas <180.000/µL y leucocitos <4000/µL (tabla 1).

La VSG fue significativamente menor en los pacientes con dengue; el valor 23 mm/h mostró la mayor asociación con esta infección (OR= 2,37; IC95%: 1,36 – 4,18; p=0,001). Este hallazgo se mantuvo en el análisis multivariado, junto con las asociaciones entre el diagnóstico etiológico y las variables de rinorrea, recuentos de plaquetas y de leucocitos (Tabla 2).

Además de la infección por dengue, otras variables significativamente asociadas a diferencias en la VSG fueron: el género, la edad (18 años), las manifestaciones clínicas de inyección conjuntival, visión borrosa al cambiar de decúbito a supino, hiporexia y vómito; y los parámetros del hemograma: hematocrito, recuento de plaquetas y recuento de leucocitos (tabla 3).

En el análisis de regresión robusta, las variables asociadas de forma independiente a una mayor VSG fueron el género femenino, la edad 18 años, el hematocrito mínimo durante el seguimiento <38%, el SFA no-dengue y el vómito. La visión borrosa (al ponerse de pie) y el exantema se asociaron a valores menores de VSG en este análisis multivariado (tabla 4).

Discusión

En esta cohorte se observa una importante frecuencia de casos confirmados de dengue (32,4%= 95/293), resaltando la importancia de este virus entre las causas de consulta por SFA, aún en periodos de menor incidencia como en el que se desarrolló este estudio (14). Por ello, es de esperar que las manifestaciones clínicas y de laboratorio que permiten mejorar el diagnóstico temprano y orientar eficientemente el manejo inicial, tengan un impacto tanto en periodos epidémicos como interepidémicos.

Los pacientes con dengue mostraron una alta frecuencia de síntomas típicos de esta enfermedad, tales como cefalea, dolor retro-ocular, mialgias, artralgias, escalofrío e hiporexia (Tabla 1). Sin embargo, estas manifestaciones también son muy frecuentes en otras causas de SFA, lo que les resta especificidad para el diagnóstico temprano del dengue (6).

La VSG, medida entre el tercer y cuarto día de enfermedad, fue menor en los pacientes con dengue, diferencia que se mantuvo en el análisis multivariado, donde un valor relativamente bajo (<23 mm/h) fue un indicador de dengue, independientemente del género, la edad y de otros hallazgos clínicos que se han descrito como herramientas para el diagnóstico temprano de esta enfermedad (17,18), entre estos, la ausencia de rinorrea y los bajos conteos de plaquetas y de leucocitos.

Se ha informado que las enfermedades infecciosas representan más del 85% de las causas identificables de VSG elevada en pacientes hospitalizados, siendo las entidades bacterianas las más comunes (11). Dentro de estas enfermedades se destacan la neumonía, la gastroenteritis, la meningitis y las infecciones del tracto urinario (11). En contraste, algunas descripciones de la población pediátrica han señalado que los pacientes con dengue suelen tener un valor normal de VSG y, en niños hospitalizados por DH se observó un valor promedio significativamente menor que en pacientes con otras infecciones virales y bacterianas (12,13).

En el presente estudio, que incluyó casos de DC y DH de la población adulta y pediátrica, se observó que aunque se puede presentar una elevación de la VSG (20 mm/h) en el dengue, ésta suele ser discreta y significativamente inferior a la elevación observada cuando la enfermedad febril tiene una etiología diferente. Este hallazgo sugiere que esta prueba de laboratorio, sencilla, económica y reproducible (19), puede ser útil para esclarecer el diagnóstico de estos casos de SFA en los primeros días de enfermedad.

En el análisis de regresión robusta, se evidenció que la infección por dengue es un determinante del valor de la VSG, independientemente de las variables clínicas que condicionan el valor de la prueba, entre ellas el sexo, la edad y el nivel del hematocrito (19,20). Además, esta asociación también fue independiente, de las manifestaciones clínicas del SFA, algunas de las cuales también parecen ser determinantes de la VSG (Tabla 4).

El vómito, que estuvo asociado a un aumento de la VSG, podría ser también la manifestación de un proceso infeccioso gastrointestinal cuya etiología sea la causante del incremento señalado. En contraste, el exantema, hallazgo frecuentemente asociado al dengue y a otras enfermedades virales (17), y la visión borrosa al ponerse de pie, síntoma posiblemente relacionado con los cambios hemodinámicos del dengue, son manifestaciones que podrían relacionarse con una menor VSG al ser covariables del diagnóstico etiológico.

Sin embargo, dado que las manifestaciones mencionadas no guardaron relación con el diagnóstico de laboratorio, no se descarta que su asociación con la VSG esté vinculada con la intensidad de la actividad inflamatoria sistémica y la severidad de la enfermedad febril (debida o no al dengue), hipótesis que no se puede corroborar en el presente trabajo.

Es importante señalar que la relación entre una VSG baja y la infección por dengue no implica que este virus genere una disminución del valor de esta prueba. En realidad, consideramos que el dengue no altera la VSG o incluso, bien podría aumentarla. Sin embargo, según los presentes resultados, el valor alcanzado en el dengue sería inferior al de otros procesos infecciosos. Con esta consideración, podría argumentarse que un valor de VSG alto, más que descartar la presencia de dengue, sugiere la presencia o aparición de otros procesos infecciosos, o bien, la coexistencia de otro problema como anemia por sangrado severo (13).

De otro lado, en fases más avanzadas de la enfermedad, es plausible que algunas complicaciones del dengue pudieran llevar a verdadera disminución de la VSG. Específicamente, la hemoconcentración y la fuga de proteínas plasmáticas podrían llevar a una disminución de la sedimentación globular, como se observó en el estudio mencionado previamente, donde la VSG estuvo inversamente relacionada con la severidad del dengue. Por lo anterior, es de esperar que la fuga plasmática, característica del dengue complicado, acrescente las diferencias entre esta arbovirosis y otras enfermedades infeccionas.

Por otra parte, a pesar de la fuerte asociación entre la VSG y el dengue, esta prueba debe evaluarse en conjunto con las demás manifestaciones clínicas del paciente antes de establecer una presunción diagnóstica. Lo anterior porque la elección de un punto de corte, como parámetro aislado, llevaría a una proporción importante de errores diagnósticos, especialmente falsos positivos. Por ejemplo, aunque un valor de VSG <23 mm/h estuvo presente en 71,6% de los pacientes con dengue, también lo estuvo en 51,5% de los pacientes sin esta virosis (tabla 1). Por esto, aunque sería una prueba sensible carecería de especificidad.

Otra consideración importante en la aplicación de los resultados es que, hasta que no se tenga más información sobre la VSG en dengue, sólo deben extrapolarse a pacientes con enfermedad febril de pocos días de evolución. Lo anterior debido a que esta prueba se evaluó tempranamente, en pacientes que no habían requerido hospitalización ni desarrollado las complicaciones que caracterizan al dengue.

En conclusión, además de los parámetros clínicos y los hallazgos del hemograma, la VSG puede ser una herramienta sencilla que aporte a la temprana identificación del dengue cuando se aplica entre las primeras 48 a 96 horas de enfermedad, en pacientes con SFA de origen inaparente en un área endémica. Sin embargo, en la aplicación de esta prueba deben tenerse en cuenta las variaciones propias del individuo asociadas al sexo, la edad y el hematocrito; y posiblemente, a algunas manifestaciones clínicas del SFA cuya relación con la VSG no está claramente comprendida.

Agradecimientos:

Por su colaboración en la realización de las pruebas diagnósticas, agradecemos a la Doctora Raquel Elvira Ocazionez, los bacteriólogos Fabián Cortés y Sergio Gómez del Centro de Investigaciones en Enfermedades Tropicales (CINTROP); y a Karol Torres del Laboratorio Clínico de la Universidad Industrial de Santander.

Conflicto de intereses

Los autores declaramos que no existe un posible conflicto de intereses en este manuscrito.

Financiación

Este estudio está anidado en la cohorte de pacientes del proyecto 1102-04-12919, cofinanciado por Instituto Colombiano para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología - Colciencias y la Universidad Industrial de Santander.

Correspondencia a: Fredi Alexander Díaz Quijano. Centro de Investigaciones Epidemiológicas, Facultad de Salud de la Universidad Industrial de Santander. Cra 32 Nº 29-31, tercer piso. Bucaramanga, Colombia. TeleFax: (7) 6345781. E-mail: fre_diazq@yahoo.com

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