¹Sala de Infectologia pediátrica Hospital Universitario del Valle, Cali.

²Miami Children’s Hospital. Miami, Florida (EE.UU.)

Fecha de recepción:23/08/2007; Fecha de aceptación:10/02/2008

Resumen

La neutropenia febril es una condición frecuente en los pacientes pediátricos con cáncer. En el momento en que se hace este diagnóstico, el médico debe conducir una entrevista y un examen físico rigurosos, obtener cultivos e iniciar antibióticos para combatir un amplio espectro de microorganismos. La decisión de suspender los antibióticos se debe basar en el conteo de neutrófilos, la persistencia de la fiebre y la presencia o ausencia de factores de riesgo.

Presentamos una revisión reciente de la literatura en esta condición tan frecuentemente asociada con morbimortalidad en niños.

Palabras clave: fiebre, neutropenia, antibióticos.

Abstract

Febrile neutropenia is a frequent condition among pediatric patients with cancer. When this diagnosis is made, the physician must conduct a thorough interview and physical exam, cultures need to be obtained and antibiotics started to cover a wide spectrum of microorganisms. The decision of stopping antibiotics must be made based on the neutrophile count, the persistence of fever and the presence or absence of risk factors.

We present a current review of the literature on this condition so highly associated with morbimortality in children.

Key words:Fever, neutropenia, antibiotcs

Definición

Se define como fiebre la presencia única de temperatura igual o mayor de 38,5 ºC o mayor de 38 ºC en dos o más ocasiones durante un período de 12 horas.(1)

Neutropenia es el conteo absoluto de neutrófilos, incluso neutrófilos y células en banda, menor de 500/mm³ o un conteo menor de 1.000 células/mm³ cuando la tendencia de depleción celular, pronostica una disminución a menos de 500/mm³.Se establece un límite (500/mm³) en los pacientes con neutropenia grave ya que estos pacientes tienen un aumento significativo del riesgo de infección.(2)

Generalidades

La fiebre con neutropenia es uno de los diagnósticos de hospitalización más comunes en los pacientes pediátricos oncológicos, sólo superado por la de pacientes para quimioterapia (datos de del Hospital for Sick Children, Toronto, Canadá).

Cerca de la mitad de los pacientes con neutropenia febril tienen una infección establecida u oculta(2) y alrededor de 10% a 30% tienen bacteriemia.(3) Distintos factores predisponen al desarrollo de una infección; la neutropenia es, por sí misma, el principal factor de riesgo. Además del número de neutrófilos circulantes, la tasa de disminución del conteo absoluto de neutrófilos y la duración de la neutropenia son factores determinantes importantes. Una disminución rápida y prolongada (conteo de neutrófilos menor de 500/mm³ por 10 días) es un factor de riesgo para infección inminente. Además de los cambios cuantitativos, las anormalidades en la función fagocítica u otros déficits de la respuesta inmune pueden aumentar el riesgo de infección en un huésped neutropénico.(4)

Categorización de riesgo del paciente

Talcott y colaboradores demostraron en la década del 80, en un estudio de adultos con neutropenia febril, que no todos los episodios revisten la misma gravedad o conllevan igual mortalidad, depende de la enfermedad de base y de las complicaciones asociadas.(31)

Los estudios en el área pediátrica han demostrado que, desde el punto de vista clínico y de los exámenes complementarios, existen factores que permiten predecir el riesgo que puede tener un infante de tener una evolución complicada. Los principales factores de riesgo que se deben considerar al ingreso del paciente con diagnóstico de neutropenia febril y que indican un mal pronóstico, son los siguientes.

Al ingreso:

Presentación aguda de neutropenia

Duración de la neutropenia

Bacteriemia

Mal estado general

Menor de 1 año

Leucemia o linfoma

Celulitis en cara, alrededor del catéter o perianal

Gingivitis necrosante

Mucositis grave

Enteritis

Dificultad respiratoria grave

Enfermedad de base no controlada

Compromiso de médula ósea por enfermedad de base

Expectativa de tener neutropenia mayor de 7 días

Presencia de signos de enfermedad concomitante (falla renal, insuficiencia hepática, falla cardiaca, sangradose difícil control, etc.)

Proteína C reactiva (PCR) >90 mg/L

Plaquetas<50.000/mm³

Neutrófilos o monocitos menores de 100/mm³

Quimioterapia reciente (últimos 7 días)

A las 48 horas:

Hemocultivo positivo

Estado febril

Foco clínico sin control

Signos de enfermedad asociada(32)

En estudios multicéntricos efectuados en Argentina se ha validado un puntaje de riesgo de mortalidad con gran sensibilidad y especificidad, con los siguientes aspectos:

a)estadio de la enfermedad de base, 3 puntos,

b)enfermedad asociada, 2 puntos, y

c)bacteriemia, 1 punto

Los niños que presentan un puntaje mayor de 4 deben catalogarse como de alto riesgo.(33)

Santolaya y colaboradores elaboraron una escala de riesgo para identificar los pacientes que tienen bajo riesgo de presentar una infección bacteriana invasiva y de este modo generar protocolos de manejo menos agresivos que los tradicionales.(9) En sus estudios secuenciales, su grupo halló cinco parámetros que permitían clasificar un paciente como de bajo o alto riesgo: PCR sérica>90 mg/L, presencia de hipotensión, conteo de plaquetas <50.000/mm³, intervalo <7 días después del último ciclo de quimioterapia y tener leucemia como tipo de cáncer.(10)

Un niño era considerado de alto riesgo para infección bacteriana invasiva si tenía dos o más factores de riesgo o si presentaba una PCR mayor de 90, hipotensión o recaída de leucemia como único factor.

Un niño era considerado de bajo riesgo si no tenía factores de riesgo o si tenía, como únicos factores, un conteo de plaquetas <50.000/mm³ o haber recibido quimioterapia en los últimos 7 días.(11)

Otra regla para predicción de bajo riesgo en pacientes oncológicos pediátricos fue diseñada por Klaassen y colaboradores. Este grupo propone que los pacientes con fiebre y neutropenia que presenten un conteo inicial de monocitos >0,1 x 109/L, sin enfermedades asociadas ni radiografía de tórax anormal, pueden considerarse para una terapia inicial menos agresiva.(1) No hay una regla de predicción de riesgo aceptada en forma universal.(3)

Focos de infección

Los focos infecciosos más frecuentemente detectados en estos pacientes incluyen el tracto alimentario (boca y tubo digestivo), la vía aérea superior e inferior, la piel y el tejido celular subcutáneo.(2)

Debido a que los signos y síntomas clínicos pueden ser muy sutiles o estar ausentes en un niño granulocitopénico, especialmente si está acompañado por algún grado de anemia, es imprescindible un examen clínico muy minucioso. La piel y las membranas mucosas son puertos de entrada muy comunes para microorganismos en estos pacientes(5) por lo que se debe buscar mucositis, dolor periodontal, abscesos perineales o fisuras y visualizar directamente los sitios de aspirado de médula ósea, acceso vascular y el tejido alrededor de las uñas. También se debe prestar especial atención a la faringe, los pulmones y los ojos (fundoscopia).

Laboratorio

Los exámenes de laboratorio iniciales deben incluir un cuadro hemático completo y análisis de orina. Se pueden determinar los niveles séricos de creatinina y nitrógeno ureico para planear la terapia de soporte y monitorizar la posible presencia de toxicidad por los medicamentos.

Se deben solicitar dos hemocultivos periféricos tomados con un intervalo de 30 minutos. Si el paciente tiene un catéter central se recomienda, además de los cultivos periféricos, tomar una o más muestras de la luz para cultivos. Algunas autoridades creen que cultivar sólo la muestra de sangre obtenida de la luz del catéter es adecuado.(6,7) Si se observa supuración o inflamación en el sitio de entrada del catéter, el fluido debe ser examinado con tinción de Gram y con cultivo para bacterias y hongos. Si estas lesiones persisten, se deben hacer tinciones y cultivos para micobacterias no tuberculosas.

La orina se debe cultivar si hay signos o síntomas de infección urinaria, si hay una sonda vesical colocada o si el uroanálisis es anormal.

El análisis del líquido cefalorraquídeo no se recomienda en forma rutinaria, pero se debe realizar si hay sospecha clínica de infección del sistema nervioso central y el conteo de plaquetas es normal.

Una radiografía de tórax de base es útil en pacientes neutropénicos cuando posteriormente desarrollan síntomas respiratorios o se evidencia un infiltrado. No es costo-efectiva tomada en forma rutinaria.(2)

Se han propuesto otros exámenes más complejos en la evaluación inicial del paciente neutropénico con fiebre. En un estudio realizado en Grecia por Hitoglou-Hatzi y colaboradores se describió la utilidad de la adenosín deaminasa y la procalcitinina para la discriminación entre los pacientes con neutropenia y fiebre que estaban cursando con una infección microbiana de los que no lo hacían.(8 )En este estudio también se describió la utilidad de la proteína C reactiva como marcador significativo para diferenciar entre los pacientes con neutropenia febril e infección de los no infectados.

Etiología

El espectro de organismos predominantes causantes de infección en pacientes neutropénicos febriles es variado y se relaciona con la epidemiología local. Las guías del año 2002 para el uso de agentes antibióticos en pacientes neutropénicos con cáncer, describen un resurgimiento de los gérmenes Gram positivos en infecciones documentadas microbiológicamente(2) que se relaciona con el uso de catéteres por periodos prolongados.

La literatura más reciente es inconsistente con respecto a la principal etiología: se encuentra predominio tanto de gérmenes Gram positivos como Gram negativos.(3,5,12,13) Un hallazgo constante es la mayor frecuencia de gérmenes Gram negativos productores de ß-lactamasas de espectro extendido.(13,14) El único estudio epidemiológico que hace una descripción bacteriológica en niños neutropénicos con cáncer del Hospital Universitario del Valle se realizó de 1996 a 1997; se encontró predominancia de gérmenes Gram negativos.(15 )

Tratamiento empírico

Tomando esto en consideración, queda claro que el tratamiento empírico inicial debe incluir un amplio espectro. En episodios febriles no complicados de pacientes neutropénicos, se ha demostrado similar eficacia de la monoterapia versus combinaciones de múltiples fármacos. Como monoterapia inicial se han utilizado en forma exitosa cefepime o meropenem.(2,16,17,18,19,20 )

Estos dos medicamentos fueron comparados en un estudio prospectivo y aleatorio para el manejo de la neutropenia febril en pacientes pediátricos con tumores sólidos, sin que se encontraran diferencias en efectividad o seguridad.(29)

La combinación piperacilina/tazobactam también se ha descrito como monoterapia inicial, pero no en una forma tan extensa como el cefepime o el meropenem.(14,16)

En un estudio realizado en Turquía, se comparó su efectividad con la de cefepime en los pacientes pediátricos con fiebre y neutropenia.(figura 1). No se encontraron diferencias significativas.(30)

El enfoque con monoterapia es atractivo, pues permite reducir la toxicidad y los costos y, al mismo tiempo, se proporciona una cobertura adecuada.

Las ventajas de la terapia combinada son los efectos sinérgicos contra algunos bacilos Gram negativos y la emergencia mínima de cepas resistentes durante el tratamiento. Los principales problemas son la nefrotoxicidad, la ototoxicidad y la hipopotasiemia asociadas con el uso conjunto de un aminoglucósido y las carboxipenicilinas. Las principales combinaciones utilizadas son piperacilina-tazobactam más aminoglucósido, cefepime más aminoglucósido o carbapenem más aminoglucósido.(2,13,21,22)

La inclusión de vancomicina en el esquema empírico inicial es prudente en los cuatro casos siguientes:

1. Pacientes con infecciones serias asociadas al uso de catéteres.

2.Colonización conocida por pneumococo resistente a penicilinas y cefalosporinas o Staphylococcus aureusresistente a meticilina.

Cultivos positivos para bacterias Gram positivas antes de su identificación final.

4. Hipotensión u otra evidencia de compromiso cardiovascular.

El uso de quimioterapia intensiva que produzca daño en las mucosas aumenta el riesgo de infecciones estreptocócicas resistentes a la penicilina (infecciones por Streptococcus viridans) así como la profilaxis con quinolonas para pacientes neutropénicos antes del inicio de la fiebre; por esto, estas dos últimas situaciones también se consideran indicaciones para incluir vancomicina en el esquema inicial.

Nuevas modalidades de tratamiento

En los ultimos años se han reportado avances de importancia en el tratamiento de los niños con neutropenia febril. Es importante considerar el menor tiempo posible de hospitalización para evitar las infecciones hospitalarias. La modalidad de tratamiento secuencial hospital-hogar o el tratamiento exclusivamente ambulatorio, son las modalidades de mayor aceptación. El diagnóstico de ingreso de alto o bajo riesgo será el factor determinante de la conducta que se debe seguir. En los pacientes calificados de bajo riesgo, es decir, que no cumplen ninguno de los puntos para ser considerados de alto riesgo y según sean las características clínicas, se han propuesto terapias de hospitalización cortas con antibióticos parenterales (por ejemplo, ceftriaxona o la combinación ceftriaxona más amikacina) seguidas por terapia oral con una cefalosporina oral de tercera generación (cefixime), o una quinolona (ciprofloxacina) con éxito terapéutico mayor al 98%.(32)

Duración de la terapia

El factor más determinante a la hora de considerar el retiro de los antibióticos es el conteo de neutrófilos.

Si después de iniciado el tratamiento el paciente se torna afebril en los primeros 3 a 5 días,(figura 2) el conteo de neutrófilos es mayor de de 500 células/mm³) por dos días consecutivos, la evolución es favorable y se considera un paciente de bajo riesgo según los criterios expuestos anteriormente, se pueden suspender los medicamentos endovenosos y continuar con terapia oral. Si alguna de estas tres condiciones no se cumple, el paciente debe continuar con antibióticos endovenosos.(2)

Si no existe sospecha de infección por gérmenes Gram positivos, puede considerarse una cefalosporina oral de tercera generación (cefixime) administrada por vía oral para completar la terapia. En presencia de infección por gérmenes Gram positivos, la combinación de amoxicilina (80 mg/kg al día) más ácido clavulánico es una buena elección.

Si después de 3 a 5 días el paciente persiste febril, tenemos tres opciones:

1.En un paciente clínicamente estable, sin organismos identificados, podríamos sospechar una causa no bacteriana de infección o una respuesta lenta al tratamiento. Algunas infecciones, por ejemplo, por S. viridans, pueden asociarse con fiebre por más de 3 a 5 díasa pesar de una terapia adecuada. El esquema antibiótico puede continuar igual, especialmente si anticipamos mejoría pronta en el conteo de neutrófilos. La vancomicina se puede suspender si no hay evidencia que soporte su uso.

2.Si el paciente tiene una enfermedad clínicamente progresiva, las posibilidades incluyen una infección no bacteriana seria, resistencia bacteriana a los antibióticos actuales o falla de los antibióticos para alcanzar su sitio de acción (absceso). En estos casos, se debe considerar añadir antimicrobianos apropiados o cambiar a diferentes medicamentos.

3.La tercera opción por considerar es la adición de terapia antimicótica. Hasta un tercio de los pacientes con neutropenia febril que no responden a la terapia antibiótica después de una semana, tienen una infección por hongos, en la mayoría de casos por especies de Candida o Aspergillus.(2,14) Se han descrito cuatro factores de riesgo independientemente asociados con infección micótica invasiva: neutropenia prolongada (>30 días), terapia prolongada con esteroides, trasplante alogénico de médula ósea y recaída de malignidad.(23)

Resulta más problemática la decisión de suspender la terapia antimicrobiana que el momento de iniciarla. El factor más importante en la duración de la terapia antibiótica (figura 3)es el conteo de neutrófilos.

Si no se identifica infección después de tres días de tratamiento, el conteo de neutrófilos es >500 células/mm³) y el paciente permanece afebril por > 48 horas, la terapia se puede suspender.

Si el paciente se torna afebril pero permanece neutropénico, el curso está menos definido.

Es razonable suspender los antibióticos después de 5 a 7 días sin fiebre en pacientes con neutropenia que luzcan bien clínicamente, que estaban en una categoría de bajo riesgo al inicio del tratamiento según los criterios arriba expuestos y que no tengan lesiones infecciosas reconocibles por radiografía o laboratorio.

Se debe continuar la administración de antibióticos durante el período neutropénico en los pacientes con neutropenia profunda (<100 células/mm³), lesiones en membranas mucosas de la boca o del tracto gastrointestinal, signos vitales inestables u otros factores de riesgo identificables. En estos pacientes se puede suspender el tratamiento si han recibido antibiótico durante dos semanas, no se ha encontrado un sitio de infección y pueden ser observados cuidadosamente.

La terapia antibiótica, generalmente, puede suspenderse a pesar de presentar fiebre persistente, 4 o 5 días después de que el conteo de neutrófilos alcance ; 500 células/mm3 y si no se ha identificado ninguna lesión infecciosa.(2)

Agentes antivirales

Usualmente no existe indicación para el uso empírico de agentes antivirales en los niños con neutropenia febril sin evidencia clínica de enfermedad viral; sin embargo, en caso de existir lesiones de herpes o varicela, deben recibir terapia con aciclovir, aun si ellas no son la causa de la fiebre. Nuevos agentes, como valaciclovir y famciclovir, tienen una vida media más larga y son mejor absorbidos cuando se administran por vía oral, lo que los convierte en una mejor opción que el aciclovir oral.

Las infecciones sistémicas y la enfermedad debida a citomegalovirus son raras como causa de fiebre en niños con neutropenia febril, con excepción de aquéllos sometidos a trasplante de médula ósea; en este caso, el tratamiento debe ser con ganciclovir o foscarnet. Nuevos medicamentos, como valganciclovir y fomivirsen, son efectivos para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes con VIH, pero no existen suficientes estudios en niños con neutropenia.(2)

RAN: recuento absolute de neutófilos. Adaptado de: Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. CID. 2000;34:730-51.

El factor estimulante de granulocitos es una familia de citocinas que regula la proliferación y diferenciación de células hematopoyéticas. Se ha descrito su utilidad en forma profiláctica para disminuir la tasa de neutropenia febril y acortar el periodo de hospitalización(20,24-26) y para disminuir la tasa de infecciones.(27) Sin embargo, el panel de expertos en factores de crecimiento de la American Society of Clinical Oncology, recomienda reservar el uso profiláctico de factor estimulante de granulocitos para los pacientes en quienes se espere una incidencia de neutropenia febril mayor o igual a 40%.

El factor estimulante degranulocitos no debe utilizarse en forma rutinaria para tratar pacientes con neutropenia febril no complicada. Ciertos pacientes con fiebre y neutropenia tienen un mayor riesgo de complicaciones infecciosas y factores pronósticos que predicen un desarrollo clínico poco favorable. El uso de factor estimulante de granulocitos en estos pacientes puede considerarse. Estos pacientes son los que tengan un conteo absoluto de neutrófilos <100/mm3, enfermedad primaria sin control, neumonía, hipotensión, disfunción multiorgánica einvasión micótica invasiva.(28)

Profilaxis antibiótica

El trimetoprim-sulfametoxazol se recomienda en todos los pacientes con riesgo de padecer infecciones por Pneumocystis jiroveci.(2)independientemente de si presentan neutropenia. Sin embargo, no existe consenso en recomendar el uso rutinario de trimetoprim-sulfametoxazol o quinolonas en todos los pacientes con neutropenia febril. El poco consenso se debe al temor de la resistencia generada por los antibióticos. En casos especiales, pacientes con cuadros de neutropenia seria y prolongada, puede considerarse una quinolona más penicilina o trimetoprim-sulfametoxazol por periodos críticos.

El uso rutinario de fluconazol o itraconazol para todos los casos de neutopenia no se recomienda. Sin embargo, en ciertas circunstancias en las que la frecuencia de infección debida a Candida albicans es alta, no así las infecciones por otras candidas o Aspergillus sp., algunos clínicos podrían considerar administrar profilaxis antimicótica.

La conclusión en la profilaxis antibiótica y antimicótica, es que la preocupación por un incremento en la resistencia, sumada al hecho de que su presencia no ha demostrado una reducción en la mortalidad, ha llevado a recomendar la profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol sólo para la neumonía por P. jiroveci.(2)

Correspondencia:

Pio Lopez, MD piolo@coldecon.net.coTel:5133762- 5133764. Fax: 5130402 Direccion: calle 9 C # 50-25 Of. 404. Clínica materno infantil Los Farallones. Cali

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