¹Grupo de Virología, Subdirección Red Nacional de Laboratorios, Instituto Nacional de Salud, Bogotá, D.C., Colombia

²Grupo de Virología, Subdirección Red Nacional de Laboratorios, Instituto Nacional de Salud, Bogotá, D.C., Colombia

³Grupo de Parasitología, Subdirección de Investigación, Instituto Nacional de Salud, Bogotá, D.C., Colombia

⁴Grupo de Nutrición, Subdirección de Investigación, Instituto Nacional de Salud, Bogotá, D.C., Colombia

⁵Grupo de Microbiología, Subdirección Red Nacional de Laboratorios, Instituto Nacional de Salud, Bogotá, D.C., Colombia

⁶Grupo de Virología, Subdirección Red Nacional de Laboratorios, Instituto Nacional de Salud, Bogotá, D.C., Colombia

⁷Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, D.C., Colombia

Recibido: 20/11/2010; Aceptado: 06/08/2011

Resumen

Objetivos. Identificar las micosis oportunistas que afectan a los pacientes con VIH/sida, y determinar sus características demográficas, socioeconómicas y su relación con el número de células T CD4+.

Métodos. Se trata de un estudio descriptivo de serie de casos basado en los participantes de un estudio diseñado para determinar el tipo y la frecuencia de las enfermedades oportunistas en pacientes con VIH/sida.

Un caso se definió como un paciente con VIH/sida a quien se le diagnosticó una micosis oportunista, entre octubre de 2007 y mayo de 2010. Los pacientes elegibles estaban siendo tratados en dos instituciones médicas de Bogotá. Se recolectaron muestras respiratorias, de líquido cefalorraquídeo, de sangre y de raspado de lesión orofaríngea, para determinar la presencia de Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Cryptococcus neoformans o Candida spp. Se utilizaron proporciones para resumir las variables cualitativas y medianas para las cuantitativas.

Resultados. En 33 (9,8 %) pacientes con VIH/sida del estudio base (n=336), se diagnosticó una o más de las micosis evaluadas. El 75 % tenía entre 23 y 42 años. La frecuencia de estas infecciones fueron: H. capsulatum (n=1; 3,0 %), P. brasiliensis (n=1; 3,0 %), C. neoformans (n=25; 75,8 %), y Cándida spp. (n=7; 21,2 %). Los valores medianos de células T CD4+ fueron de 176 o menos, independientemente de sus manifestaciones clínicas.

Conclusión. Se necesitan estudios adicionales para identificar los factores que podrían estar determinando la presencia de las micosis oportunistas en estos pacientes.

Palabras clave: estudios de casos, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, micosis, criptococosis, histoplasmosis, candidiasis, paracoccidioidomicosis, Colombia.

Abstract

Objectives: To identify the opportunistic fungal infections affecting patients with HIV/AIDS, to determine their demographic and socioeconomic characteristics and the number of CD4+ T cells.

Materials and methods: This is a descriptive case series study based on a major study aimed at determining the type and frequency of opportunistic diseases in HIV/AIDS patients. A case was defined as an HIV/AIDS patient who had evidence of fungal infection at baseline. Eligible patients were being treated at two clinical institutions located in Bogotá, Colombia, between October 2007 and May 2010. Respiratory, cerebrospinal fluid and blood samples and scrapping/swabs of oral lesions were collected in order to determine the presence of Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Cryptococcus neoformans or Candida spp. Proportions were used for qualitative variables and medians for quantitative variables.

Results: Overall, 33 (10,2%) patients were diagnosed as having one or more of the evaluated fungal infections , out of 336. Seventy five per cent of them were between the ages of 23 and 42. The frequencies of these fungal infections were: H. capsulatum (n=1; 3.0%), P. brasiliensis (n=1; 3.0%), C. neoformans (n=25; 75.8%), and Candida spp. (n=7; 21.2%). The median values of CD4+ T cells were 176 or less, independently of clinical manifestations.

Conclusion: Further studies are required to identify factors contributing to the presence of fungal opportunistic infections in these patients.

Keywords: Case studies, acquired immunodeficiency syndrome, mycoses, cryptococcosis, histoplasmosis, candidiasis, paracoccidioidomycosis, Colombia.

Introducción

En junio de 1981, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de los Estados Unidos, informaron en su revista Morbidity and Mortality Weekly Report cinco casos de neumonía por Pneumocystis carinii diagnosticados en hombres homosexuales jóvenes (edad mediana de 30 años), asociada a infección por citomegalovirus e infección por Candida spp. en mucosas, quienes habían sido tratados en tres hospitales de Los Ángeles entre octubre de 1980 y mayo de 1981 ⁽¹⁾.

Éste fue el primer informe de pacientes con infección asociada a un nuevo retrovirus⁽²⁾, conocido luego como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y cuyo efecto deletéreo sobre el sistema inmunológico se considera responsable de la progresión clínica al síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o sida, el cual se caracteriza por la presencia de enfermedades oportunistas, incluyendo micosis como candidiasis (orofaríngea, vaginal recurrente, pulmonar o esofágica), coccidioidomicosis, criptococosis, pneumocistosis e histoplasmosis ^(3,4).

En los países desarrollados, la prevalencia de las infecciones por hongos en pacientes con sida, y que al inicio de la epidemia era de hasta el 80 % según el microorganismo estudiado, ha disminuido de forma importante luego de la introducción de la estrategia de la terapia HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy), cuyo objetivo es controlar la replicación del VIH, retrasando su efecto inmunosupresor ⁽⁵⁾. No obstante, las infecciones por hongos asociadas a VIH/sida siguen siendo un problema de salud pública en los países en desarrollo, por diferentes motivos ^(5,6). Se estima que hubo unos 170.000 (rango, 150.000 a 200.000) casos nuevos y 77.000 (rango, 66.000 a 89.000) muertes asociadas a VIH/ sida en América Latina durante el 2008, llegando a unos 2'000.000 de casos prevalentes ⁽⁶⁾.

Los objetivos de este estudio fueron identificar las micosis oportunistas que afectan a los pacientes con VIH/sida, y describir sus características demográficas, socioeconómicas y los valores de células T CD4+ en el momento del estudio.

Metodología

Se trató de una serie de casos. Un caso se definió como un paciente, hombre o mujer, de 18 o más años, con antecedente de VIH/sida, quien a su ingreso al estudio cumplía los siguientes criterios:

a) estaba asintomático o presentaba alguna sintomatología respiratoria, neurológica, gastrointestinal, dermatológica o sistémica;

b) se confirmó la presencia de uno o más de los siguientes agentes en las muestras biológicas de base: Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Cryptococcus neoformans o Candida spp. No se hicieron pruebas para el diagnóstico de Pneumocystis jiroveci (antes P. carinii).

Los casos de esta publicación son parte de un estudio diseñado para determinar el tipo y la frecuencia de las enfermedades oportunistas en pacientes con VIH/sida, que estaban siendo atendidos en hospitales y clínicas localizados en Bogotá o en los departamentos de Norte de Santander, Risaralda y Bolívar.

En este informe se analizan los resultados de los pacientes atendidos en las dos instituciones participantes de Bogotá y que se reclutaron entre octubre de 2007 y mayo de 2010, debido a que a la fecha de análisis para construir este informe no había evidencia de estas micosis en pacientes de otras instituciones.

Variables

Se analizaron las características demográficas, socioeconómicas y clínicas, incluyendo sexo, edad, nivel socioeconómico, escolaridad, permanencia en los programas para el manejo de VIH, hongo identificado y valores de linfocitos T-CD4.

Recolección de datos

Los pacientes elegibles eran entrevistados en la institución tratante usando formatos organizados por tema. La información del conteo de células T CD4+ se obtuvo de la historia clínica. De cada paciente se recolectaron muestras biológicas apropiadas para los hongos estudiados, en un periodo que abarcaba desde el día de la captación en el estudio hasta los siete días siguientes (periodo basal), según la situación médica y la disponibilidad personal del paciente.

Muestras biológicas y pruebas de laboratorio

Las muestras biológicas de los pacientes eran recolectadas por el personal de las instituciones participantes vinculado al proyecto y enviadas al Laboratorio de Microbiología de la Subdirección Red Nacional de Laboratorios del Instituto Nacional de Salud para su análisis o control de calidad respectivo.

Para hacer el diagnóstico de criptococosis, se usó el examen directo con tinta china en líquido cefalorraquídeo y cultivo en agar Sabouraud a 28 °C durante un mes (para poderlo informar como negativo). Las cepas de Cryptococcus se identificaron por pruebas bioquímicas, como urea, el medio de canavanina-glicina-azul de bromotimol (CGB) para diferenciar las dos especies (C. gattii y C. neoformans) y nitratos. Se determinó su patrón molecular usando PCRhuella digital ⁽⁷⁾. Además, se buscó antígeno capsular usando la técnica de aglutinación de partículas de látex en suero o líquido cefalorraquídeo (cuando estaba indicado y era posible hacerlo).

Para el caso de histoplasmosis o de paracoccidioidomicosis, se hicieron pruebas de anticuerpos anti-H. capsulatum y anti-P. brasiliensis mediante pruebas de inmunodifusión y fijación del complemento para detección de anticuerpos específicos ⁽⁸⁾. Por su parte, en el diagnóstico de candidiasis se utilizaron las técnicas de urea, formación de clamidosporas y los métodos de tubo germinal para confirmar la especie C. albicans y API 20C AUX para las otras especies de Candida.

Verificación de la información

Las respuestas incompletas o dudosas encontradas durante el control de calidad de la digitación, fueron verificadas usando como fuente de datos la historia clínica institucional o se enviaron inquietudes escritas a las personas colaboradoras en las instituciones participantes.

Análisis estadístico

Las variables cualitativas se resumieron con proporciones y, las cuantitativas, con medianas, cuartiles y rangos intercuartílicos.

Consideraciones éticas

Este estudio fue aprobado por los comités de investigación y de ética de las instituciones participantes. Los pacientes ingresaron de forma voluntaria al estudio, se diligenció un formato de consentimiento informado y se enfatizó en que si decidía retirarse del estudio en un momento posterior, no habría afectación en la atención médica, ni en los beneficios que le corresponderían por ley. Los datos obtenidos se trataron de manera confidencial. Se respetó la privacidad del paciente y se cumplieron los preceptos de investigación en seres humanos, según la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia.

Resultados

De 336 pacientes con infección por VIH/sida incluidos en el estudio primario, a 33 (9,8 %) se les identificó también una o más de las micosis evaluadas en el periodo basal y aportaron la información analizada en este informe. La mediana de la edad de estos pacientes fue de 33 años (rango intercuartílico, 30 a 42) con datos individuales que variaban entre 23 y 61 años, siendo todos del sexo masculino (10,4 % del total de hombres).

El tiempo desde el diagnóstico de la infección por VIH oscilaba entre un día y 22 años, aunque a 50 % de los pacientes (n=16) se les había hecho el diagnóstico durante el año anterior y, al 75 % (n=24), antes de cumplir el tercer año. En un caso no fue posible determinar este lapso por falta de datos. Otras variables demográficas de interés se presentan en la tabla 1.

Luego de excluir a 12 pacientes en quienes el cumplimiento del programa de atención al paciente con VIH/sida se consideró no evaluable por tener menos de tres meses desde el diagnóstico y a un paciente sin esta información, se observó que, de los restantes 20, 7 (35,0 %) se habían retirado temporalmente del programa en algún momento previo a la encuesta basal por diferentes motivos.

La frecuencia de resultados positivos para uno o más de los agentes evaluados fueron C. neoformans (n=25; 75,8 %), Cándida spp. (n=7; 21,2%), H. capsulatum (n=1; 3,0 %) y P. brasiliensis (n=1; 3,0 %). En la tabla 2 se presenta el agente identificado, teniendo en cuenta la mediana del número de las células de CD4 más reciente y la sintomatología al ingreso al estudio.

Discusión

Las infecciones oportunistas causadas por hongos son de gran impacto clínico en los pacientes con sida y, de hecho, contribuyen a la definición de la gravedad clínica y a una estimación del deterioro del sistema inmunitario. Aquellas causadas por Candida spp. y C. neoformans son de distribución global, mientras que la histoplasmosis es importante en áreas endémicas y la paracoccidioidomicosis se estima de baja prevalencia, incluso en estas zonas ⁽⁹⁾.

En los casos de este estudio, las micosis más frecuentes fueron criptococosis y candidiasis. Llama la atención que bajo la definición actual de sida, consistente en la presencia de infecciones oportunistas o un conteo de células T CD4+ menor de 200/μl, incluso los pacientes considerados asintomáticos tenían promedios inferiores a este límite y que la criptococosis se encontró en un rango amplio de promedios de estas células, aunque todos inferiores a 200/μl. Esto es de interés debido a que la meningitis por Cryptococcus sp. es reconocida como una de las principales causas de muerte por sida en el mundo y, además, se ha encontrado recientemente que, ante recuentos bajos de células T CD4+, las pruebas de detección antigénica usadas para la tamización usual y previas al inicio del tratamiento antirretroviral, podrían ayudar a identificar pacientes en riesgo de esta complicación y, por lo tanto, también podrían incrementar la expectativa de vida ⁽¹⁰⁾.

Los pacientes con infección por VIH/sida asociada a micosis oportunistas incluidos en este estudio fueron hombres jóvenes, lo cual concuerda con lo encontrado por otros autores en Colombia ^(11,12). En un estudio realizado en una institución médica de Medellín, se identificaron once casos de micosis pulmonar en pacientes con VIH/sida, ocho de los cuales tenían histoplasmosis y los otros tres criptococosis; en su mayoría eran hombres y la edad fue promedio similar a la de los pacientes de nuestro informe ⁽¹³⁾. Aunque el número de mujeres participantes en las dos instituciones analizadas fue bajo (n=20), se esperaría que, teniendo el resto de condiciones similares, al menos dos de ellas tuvieran diagnóstico de alguno de los hongos evaluados con base en el 10 % de micosis en hombres; sin embargo, ninguna mujer estaba afectada.

Es necesario aclarar que estos datos son representativos sólo de los pacientes informados y, por lo tanto, no se pretende mostrar el comportamiento de estas micosis en otras instituciones aparte de las participantes. Debe tenerse en cuenta que una de las micosis más frecuentes en ellos, como lo es la causada por P. jiroveci, no fue evaluada, aunque inicialmente fue considerado un agente de interés, debido a cuestiones técnicas dentro del proyecto inherentes a logística y recursos; por lo tanto, la prevalencia global real de infección por hongos con respecto al total de pacientes incluidos en el estudio base, pudo ser mayor. De hecho, en un estudio mexicano, la infección por P. jiroveci fue la enfermedad respiratoria más frecuente de hospitalización de pacientes con VIH/sida ⁽¹⁴⁾, aunque en un estudio venezolano las micosis por C. neoformans y C. albicans fueron identificadas con mayor frecuencia entre los pacientes con compromiso inmunitario ⁽¹⁵⁾.

Este artículo se basa en pacientes de un estudio mayor con limitaciones debidas a que la participación de los enfermos era voluntaria por su derecho obvio de rehusarse a participar o a permitir la recolección de las muestras, y además, a que esta muestra pudo no ser adecuada luego de su recolección, lo que llevaría a que posiblemente no estén descritos todos los casos de micosis que debieron ser notificados en este artículo. Una falla adicional es que no se recolectaron las características básicas de los pacientes que se rehusaron a participar y, por lo tanto, no es posible deducir si eran comparables con quienes sí lo hicieron.

Los autores consideran que se necesitan estudios de mayor complejidad para profundizar en el conocimiento de las micosis asociadas con el VIH/sida, que ayuden a evaluar y, de ser necesario, plantear nuevos caminos en la atención y prevención de las infecciones oportunistas en nuestros pacientes.

Agradecimientos

Los autores expresan su gratitud a cada una de las personas que han estado involucradas en cualquiera de las fases de la realización de este estudio, tanto en el Instituto Nacional de Salud como en cada una de las clínicas, hospitales y laboratorios de salud pública participantes. Un agradecimiento especial a los pacientes que aceptaron participar en el estudio y nos permitieron tener un mejor conocimiento del comportamiento de estas infecciones. Las entidades Hospital Universitario San Ignacio y Saludcoop, contribuyeron a la realización de este estudio. Este estudio es parte integral de la investigación titulada "Infecciones oportunistas en pacientes infectados con el VIH en cinco ciudades centinela, Colombia, 2007-2009", que fue financiada por el Instituto Colombiano para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología Francisco José de Caldas, Colciencias, proyecto 210434319207, contrato 402 del 2006, y por el Instituto Nacional de Salud de Colombia.

Correspondencia: Gloria Janneth Rey-Benito, Instituto Nacional de Salud, Avenida Calle 26 N° 51-20, Bloque B, Zona 6, CAN, Bogotá, D.C., Colombia. Teléfono: (571) 220 7700. Dirección electrónica: grey@ins.gov.co

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