Introducción

Tigeciclina es el primero de un grupo de antibióticos conocidos como glicilciclinas, los cuales son derivados de la minociclina, a la cual se le realizó una sustitución en la posición D-9, lo cual le confiere un amplio espectro de actividad in vitro frente a gérmenes Gram positivos y Gram negativos, tanto aerobios como anaerobios, incluyendo Staphylococcus aureus meticilino resistente (MRSA), y gérmenes productores de enzimas como betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas tipo KPC, pero excluyendo Pseudomonas aeruginosa y con menor actividad in vitro contra Proteus sp, Serratia sp y Morganella sp¹.

Posee un mecanismo de acción novedoso, mediante la inhibición de la síntesis proteica de las bacterias al unirse a la subunidad 30S del ribosoma, por lo que se considera un agente bacteriostático; no obstante es una opción terapéutica valiosa en el manejo empírico o dirigido de pacientes con infección intraabdominal complicada, aun en presencia de gérmenes multirresistentes, pero haciendo la salvedad que debido a su amplio volumen de distribución no es recomendable su uso cuando hay riesgo de bacteriemia, pues las concentraciones que alcanza en suero no son suficientes para inhibir la mayoría de los gérmenes que producen este tipo de infecciones. Sin embargo, es muy útil para evitar la presión selectiva por el sobreuso de betalactámicos y carbapenémicos, lo cual plantea una alternativa en la estrategia de prevención y control de resistencia antimicrobiana en instituciones hospitalarias. Esta característica es de vital importancia en una era en la que el desarrollo de agentes antimicrobianos es cada vez más limitado².

El objetivo de esta revisión es recopilar y analizar la evidencia disponible hasta la fecha, acerca de la efectividad y seguridad de tigeciclina como monoterapia en el manejo de infección intraabdominal complicada.

Materiales y Métodos

Con el fin de generar recomendaciones en el uso clínico de la tigeciclina, primer representante licenciado de las glicilciclinas, análogos de las tetraciclinas descubiertos en 1993, con la particular propiedad de superar los principales mecanismos de resistencia bacteriana de sus antecesores, se convocó a un proceso de consenso de expertos. Dado el potencial de su uso en infecciones por microorganismos multirresistentes, es de vital importancia el poder evaluar su real eficacia, tanto en los estudios clínicos que llevaron a su licenciamiento como en los ensayos publicados posteriormente.

Para ello, el objetivo del consenso fue generar recomendaciones del uso de tigeciclina en el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas. Se tuvo en cuenta como pregunta de investigación: ¿En pacientes adultos con infección intraabdominal complicada es mejor o igual el tratamiento con tigeciclina versus los comparadores antimicrobianos en curación clínica-microbiológica, eventos adversos y mortalidad? Los desenlaces identificados fueron mortalidad, eventos adversos, curación clínica, y eficacia microbiológica.

Se realizó una planeación de la búsqueda sistemática, utilizando filtros para meta-análisis y revisiones sistemáticas, en Octubre de 2015, utilizando como términos de búsqueda: Tigecycline [tiab], tigecycline [Supplementary Concept], Intraabdominal Infections [MeSH], Intraabdominal Infection*[tiab] La estrategia desarrollada en bases de datos como Medline a través de Pubmed, Embase y Central por Cochrane library, obtuvo estudios tipo metaanálisis, y de revisión sistemática, posteriormente se realizó la evaluación de la calidad de los estudios incluidos con la herramienta SIGN y se generaron las tablas de evidencia.

Se utilizó la información de los metaanálisis relacionada con los desenlaces para infección intraabdominal complicada específicamente; esto debido a que los estudios hacían un análisis global de la evidencia en varios escenarios como infección de piel y tejidos blandos, neumonía adquirida en comunidad, meticilino resistencia, y resistencia a vancomicina. Para aquellos desenlaces en los que no se encontró adecuadamente descrita la información en los metaanálisis, se revisaron los estudios primarios relacionados y se extrajo la evidencia, esta situación se presentó con el desenlace de eventos adversos.

Para la evaluación del nivel de evidencia se utilizó el sistema GRADE, el cual hace especial énfasis en la presentación explícita y transparente de todo el proceso. Se construyó una tabla de síntesis de los resultados; esta tabla permite presentar para las comparaciones de interés el resumen de los estudios y sus resultados, así como la confianza en los mismos (calidad de la evidencia)³-⁴.

Las recomendaciones fueron puntuadas por los participantes en el consenso utilizando el método Delphi modificado. Se presentó el informe de la síntesis de la evidencia, y una lista de posibles recomendaciones fue enviada a los miembros del panel, junto con instrucciones sobre la metodología para puntuarlas. El diligenciamiento se hizo individualmente, sin que los expertos mantuvieran ningún tipo de comunicación o intercambio de opiniones. Cada experto recibió una definición escrita del concepto de «apropiado». Apropiado en el contexto de este método significa que «el esperado beneficio excede las esperadas consecuencias negativas por un margen suficientemente amplio como para que merezca la pena realizar el procedimiento».

Cada participante puntuó en una escala de uno a nueve dependiendo de qué tan apropiado consideró la realización de la recomendación.

Una puntuación de uno significa que la recomendación es extremadamente inapropiada para esa indicación, un nueve significa que la recomendación es extremadamente apropiada, y una puntuación de cinco indica que los riesgos y beneficios son proximadamente iguales.

En la segunda ronda del método Delphi, el moderador de la reunión señaló las áreas de desacuerdo o confusión para discusión. Una vez se llevó a cabo la discusión entre los expertos se puntuó de nuevo cada indicación de la lista definitiva de recomendaciones en las que no se llegó a consenso⁵.

Recomendación

En la reunión de consenso se obtuvo en la ronda final Delphi un “acuerdo fuerte”, y un “grado de indicación para la recomendación”, con una mediana de 9 y un IC 8.2-9.3:

“En pacientes adultos con infección intraabdominal complicada se considera que el uso de tigeciclina es equivalente a otras opciones terapéuticas antimicrobianas”.

Discusión de la evidencia

A través de la metodología previamente descrita, se seleccionaron los metaanálisis con mejor nivel de evidencia para ser analizados; todos ellos agrupan una serie de experimentos clínicos controlados para el manejo de la infección intraabdominal complicada, utilizando una dosis de carga de tigecicilina de 100 mg de forma endovenosa, seguida por 50 mg cada 12 horas (Tabla 1-2).

Recientemente, este antibiótico ha sido sometido a un serio escrutinio por la FDA (del inglés, U.S. Food and Drug Administration) a raíz de los resultados de varios metaanálisis que incluían únicamente experimentos clínicos controlados en entidades con uso aprobado de tigeciclina: infecciones de piel y tejidos blandos complicadas, infecciones intraabdominales complicadas y neumonía adquirida en la comunidad⁶. En esta evaluación se evidenció un aumento del riesgo de mortalidad, con una diferencia de riesgo ajustado del 0.6%(IC = 0.1, 1.2)6 comparada con otros regímenes antibióticos, por lo cual la FDA emitió una advertencia a los profesionales de la salud sobre el uso de la tigeciclina tanto en las indicaciones aprobadas como las no aprobadas⁷.

Los metaanálisis disponibles en la literatura incluyen procesos infecciosos muy variados, con indicaciones aprobadas y no aprobadas para la tigeciclina, que incluyen no solo la infección intraabdominal complicada sino también la neumonía adquirida en la comunidad, neumonía nosocomial, el pie diabético, las infecciones por S. aureus meticilino resistente (MRSA), Enterococcus vancomicino-resistente y las infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. Este hecho puede significar unos resultados de difícil interpretación a pesar de que los metaanálisis demuestren homogeneidad estadística. Adicionalmente, el exceso de mortalidad que indujo a la advertencia de la FDA no ha sido relacionado en forma definitiva a la falta de eficacia de la tigeciclina⁷. Por tanto, se consideró prudente realizar una evaluación por subgrupos de la efectividad y seguridad de tigeciclina.

La definición de infección intraabdominal (IAA) complicada que ha sido utilizada para la inclusión de los pacientes en los ensayos que evalúan el manejo de la infección intraabdominal con tigeciclina, incluyen las siguientes condiciones: Absceso intraabdominal (incluye hígado y bazo) que se desarrolló en el post operatorio de un paciente después de recibir la terapia antimicrobiana estándar (es decir, al menos 48 horas, pero no más de 5 días de antibiótico), apendicitis complicada con perforación y/o un absceso periapendicular, diverticulitis perforada complicada por la formación de abscesos o contaminación fecal, colecistitis complicada con evidencia de perforación, gangrena o empiema, perforación de una úlcera gástrica o duodenal con síntomas que superan más de 24 horas, peritonitis purulenta o peritonitis asociada con la contaminación fecal y perforación del intestino delgado o grueso con absceso o contaminación fecal o perforación intestinal traumática con síntomas por un periodo mayor a las 12 horas antes de una operación.

A pesar de la gran variedad de patologías incluidas en esta definición, la mayoría cumple la definición de infección intraabdominal complicada establecida por la guía de la Sociedad de Infección en Cirugía y la Asociación Americana de Enfermedades Infecciosas, según la cual “La infección intraabdominal complicada se extiende más allá de la víscera de origen al espacio peritoneal y se asocia con la formación de absceso o peritonitis”⁸ y cuya gravedad clínica y pronóstico puede ser variable, como podría ser el caso de una apéndice únicamente con perforación. Estas diferencias en la gravedad de las infecciones y su pronóstico usualmente se reflejan en pacientes con puntuaciones de Apache relativamente bajos. Se reconoce que el control de la fuente de infección por el procedimiento quirúrgico es fundamental para el tratamiento de este tipo de infecciones y que, el papel del antimicrobiano es limitado. Este fenómeno es una variable que afecta el pronóstico independiente del o los antibióticos actualmente utilizados para el manejo de la infección intraabdominal, lo que podría limitar la aplicabilidad de los estudios incluidos.

Los desenlaces primarios y secundarios de interés en los experimentos clínicos controlados incluyen: mortalidad, éxito clínico, éxito microbiológico e incidencia de eventos adversos. El análisis de la información de los 5 metaanálisis, los cuales incluyeron, todos, 5 estudios clínicos aleatorizados con 2775 pacientes, y de ellos 1382 asignados al brazo de tigeciclina, no mostró inferioridad de este antibiótico frente a los comparadores en estos desenlaces (tabla 3).

Análisis de eficacia clínica

En la figura 1 se muestra el resumen de la evaluación de eficacia con criterios de curación clínica de tigeciclina y los antibióticos comparadores utilizados en los estudios clínicos en la indicación específica de infección intraabdominal complicada, ilustrando la no inferioridad de tigeciclina (RR=0.92 IC95% 0,74 - 1.15). De manera similar, los metaanálisis de Shen y cols⁹ y otros autores¹⁰-¹², no evidenciaron diferencias estadísticamente significativas que indicaran inferioridad de tigeciclina en infecciones intraabdominales complicadas frente a los antibióticos comparadores (imipenem- cilastatina o ceftriaxona/metronidazol). Estos análisis de no inferioridad de tigecilicina en infecciones intraabdominales que contrastan con los resultados globales de los metaanálisis publicados, que evaluaron su uso en todas las indicaciones9-12, parecen explicarse por el efecto negativo de dos estudios individuales con indicaciones no aprobadas por FDA, uno en neumonía adquirida hospitalariamente y otro en infecciones de pie diabético. En apoyo de esta afirmación, Cai y cols concluyen al analizar solo los estudios con indicaciones aprobadas por FDA (infecciones intraabdominales complicadas, infecciones complicadas de piel y tejidos blandos y neumonía adquirida en la comunidad), que la eficacia y seguridad de tigeciclina fue similar a los antibióticos comparadores¹³. Este mismo fenómeno fue reportado en el metaanálisis de Prasad y cols que al analizar las no curaciones, específicamente en las indicaciones aprobadas por FDA, no hubo inferioridad de tigeciclina (RD 1.6%, IC95% 0.7 -3.8, p=0.17)¹². Se concluye, con lo anterior, que tigeciclina es igualmente eficaz a otros antibióticos en el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas.

Tabla 1 Resultados de la búsqueda de los estudios clínicos que evaluaron tigeciclina en Infección intraabdominal complicada de acuerdo a tipo estudio, población, tipo de comparación, resultados y nivel de evidencia. Se indican los estudios clínicos excluidos por baja calidad de la evidencia. 

Análisis de la curación microbiológica

En la figura 2 se presenta el resumen de los resultados de curación microbiológica en los estudios clínicos aleatorizados en infección intraabdominal complicada comparando tigeciclina con otros antibióticos, ilustrando la no inferioridad de tigeciclina (RR= 0,92 IC95% 0,71 - 1,20). Los metaanálisis de Shen y cols, Tasina y cols y Cai y cols, los únicos que evaluaron separadamente curación microbiológica, no reportaron tampoco diferencias estadísticamente significativas en este desenlace entre los estudios clínicos controlados en infección intraabdominal⁹,¹⁰,¹³.

La evidencia disponible permite concluir, por lo tanto, que el uso de tigeciclina en infecciones intraabdominales complicadas, resulta en tasas de curación microbiológica equivalentes a los antibióticos comparadores.

Tabla 2 Descripción de metaanálisis incluidos en revisión. 

Análisis de Seguridad

En relación a la incidencia reportada de eventos adversos totales y serios, entre el uso de tigeciclina y comparadores en infección intraabdominal, se puede observar en la Figura 3 que no hubo diferencia estadísticamente significativa en los 5 ensayos clínicos aleatorizados publicados¹⁴-¹⁸ con un RR de los datos conjuntos de 1,04 (0,95 a 1,15) para todos los eventos adversos, reportados solo en 3 de los estudios¹⁵,¹⁶,¹⁸, y de 1.18 (0,99 a 1,40) para los serios, los cuales fueron presentados en los 5 estudios. Se consideraron eventos adversos serios aquellos que amenazaran la vida, prolongaran una hospitalización existente, causaran una incapacidad o invalidez persistente o significativa, o el fallecimiento del paciente. Solo Chen y cols¹⁶ reportaron mayor incidencia de efectos adversos con tigeciclina en comparación con imipenem-cilastatina (80,4% vs 53,9%; P <0,001 para efectos adversos con incidencia > 3%), de origen principalmente gastrointestinal; sin embargo, solo un paciente en ambos grupos descontinuó el tratamiento por efectos adversos. No hubo tampoco diferencias en los otros estudios con respecto a las tasas de descontinuación del antibiótico debido a efectos adversos. En los estudios de Oliva y cols¹⁴, Chen y cols¹⁶ y Towfight y cols¹⁸ pero no en Fomin y cols¹⁵, se reportan más efectos adversos de tipo gastrointestinal, principalmente náuseas y vómito, con el uso de tigeciclina, pero fueron considerados de intensidad leve a moderada y no resultaron en una tasa mayor de descontinuaciones del tratamiento. La figura 3 ilustra la revisión sistemática de la evidencia en relación a eventos adversos serios reportados en los estudios clínicos controlados. En los 5 metaanálisis publicados y seleccionados en esta revisión no se reportan análisis de eventos adversos separados por indicación o específicamente en los estudios de infección intraabdominal.

Se concluye que el uso de tigeciclina en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas es seguro y generalmente bien tolerado, con un perfil similar a otros tratamientos antibióticos.

Análisis de mortalidad

Los metaanálisis seleccionados para revisión no evidenciaron mayor mortalidad en los estudios específicos para infección intraabdominal complicada (tabla 3) al igual que la revisión sistemática de los estudios clínicos aleatorizados (Figura 4). Por otro lado, en el metaanálisis de Cai y cols, en los estudios con indicaciones aprobadas por FDA, los autores no observaron diferencia en la mortalidad relacionada con el uso de antibióticos (p= 0,54)¹⁸. Al respecto, en los estudios aleatorizados de tigeciclina en infección intraabdominal complicada, solo Oliva y cols14 reportaron 2 muertes posiblemente relacionadas al uso de tigeciclina, a diferencia de los otros 4 ensayos clínicos en los que ninguno de los investigadores reportó muertes relacionadas con el uso de tigeciclina¹⁵-¹⁸.

Se concluye que en infecciones intraabdominales complicadas, el uso de tigeciclina no representa un exceso de mortalidad en comparación a otros antibióticos.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la pu- blicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. S.A.S. Sin embargo, los análisis y conclusiones fueron responsabilidad exclusiva de los autores, sin injerencia de Pfizer S.A.S.