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Introducción
La infección de vías urinarias (IVU) es una de las consultas por concepto infeccioso más frecuente del servicio de urgencias, principalmente en los pacientes adultos mayores que ha generado entre 7 millones y 8.4 millones de consultas a los servicios de urgencias en países como Estados Unidos1-2. Se ha visto con preocupación la variación epidemiológica de la IVU, encontrando un incremento en el número de casos secundarios a microorganismos productores de beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), con las implicaciones sociales, económicas y morbilidad que esta acompaña
Las beta-lactamasas de espectro extendido son un grupo de beta-lactamasas que comparten la habilidad de hidrolizar las cefalosporinas de tercera generación y el aztreonam pero son inhibidas por el ácido clavulánico. Representan el primer ejemplo en el cual la resistencia a los antibióticos beta-lactámicos resulta de cambios en el sustrato de las enzimas y a la fecha se han descrito más de 200 BLEE3.
Cuando nos referimos al incremento porcentual en la mortalidad en los pacientes con infecciones por microorganismos productores de BLEE, no podemos dejar de lado el metaanálisis publicado por Tinelli y colaboradores en 2007 en el Journal of Antimicrobial Chemotherapy donde se describió el incremento en la mortalidad por en estos paciente hasta un 14%, afirmando esta publicación que hay un aumento de la mortalidad asociada a la infección por este tipo de microorganismos (RR 1.85, CI 1.35-2.47)2,4,5.
La prevalencia de enterobacterias resistentes a los antibióticos de primera línea es cada vez más frecuente y su asociación con BLEE es cada vez más común fuera del ambiente hospitalario. Son muchas las razones por las que ha ocurrido este cambio en el perfil de resistencia a los grupos de antibióticos de uso común, entre ellas son el uso indiscriminado de antibióticos, mutaciones espontáneas o transferencia de DNA a los microorganismos, ser residente de hogar de cuidado crónico, enfermedades crónicas entre otros; sin embargo, determinar una real asociación es dificil, dado que se deberían estudiar todas las intervenciones médicas que se realizan desde el nacimiento e infancia para definir realmente, en una población libre de sesgos, el verdadero impacto de cada factor de riesgo hasta el día de hoy contemplado 4,7-16.
Teniendo en cuenta el aumento en la frecuencia de infecciones por microorganismos productores de BLEE en nuestro medio y su efecto en la morbi-mortalidad de los pacientes, se realizó un sondeo en compañía y colaboración con el grupo de Infectología del Hospital Militar Central (HMC) y laboratorio de microbiología, determinando la prevalencia de urocultivos positivos para microorganismos con estas características de resistencia obteniéndose una prevalencia mayor en comparación a la literatura internacional, por lo que se decidió realizar un estudio de casos y controles cuyo objetivo principal es describir los factores de riesgo de los pacientes adultos con IVU causadas por microorganismos que desarrollan BLEE en el HMC entre los años 2012 y 2014.
Metodología
Se realizó un estudio de casos y controles de beneficiarios del subsistema de salud de las fuerzas militares del HMC con diagnóstico de IVU por un microorganismo productor de una BLEE en los años 2012 y 2014.
El cálculo de tamaño de muestra se hizo teniendo en cuenta la incidencia reportada por el grupo control de resistencia en Bogotá (GREBO) el cual encontró un aislamiento del 3% de las infecciones urinarias con perfil de resistencia de BLEE17, por lo cual se calculó el tamaño de muestra para encontrar esta misma incidencia con un nivel de significancia de 5 % y una precisión del estimativo puntual del 2 %. El cálculo del tamaño de muestra estimado fue de 279 pacientes con infección urinaria. El análisis del tamaño de muestra calculado por el OR de los factores de riesgo se muestra en la tabla 1.
Criterios de selección
Se incluyeron pacientes con una edad mayor de 18 años con diagnóstico clínico de IVU con urocultivo reportado con crecimiento de una enterobacteria con más de 100 mil unidades formadoras de colonias. Adicionalmente se incluyeron pacientes que sean portadores permanentes de sonda vesical con cambios macroscópicos de la orina asociados a sintomatología sistémica y pacientes usuarios de sondaje intermitente con criterio clínico de IVU y aislamiento en el urocultivo de más de 100 mil UFC.
Se excluyeron pacientes que en estado de embarazo, que no tuvieran información completa en historia clínica y que hayan sido remitidos de otra institución con diagnóstico de IVU por falta de información dentro de nuestro sistema de historia clínica. Adicionalmente, se eliminaron los pacientes con catéter urinario en quienes se realizaba diagnóstico de bacteriruria asintomática o en quienes no se encontró sintomatología urinaria irritativa o síntomas sistémicos, teniendo en cuenta los criterios de las guías IDSA 2010.
Los pacientes se identificaron en conjunto con el departamento de microbiología de la institución, posteriormente se analizaron las historias clínicas por la especialidad encargada del paciente, verificando que cumplieran los criterios de selección y se procedió a definir el caso y el control. También se excluyeron a los pacientes que tuvieron un aislamiento de una enterobacteria BLEE positiva por consulta externa, por la dificultad de diferenciar a este grupo de pacientes con IVU de la Bacteriuria asintomática.Los pacientes incluidos en el estudio fueron admitidos en el servicio de urgencias, y de allí fueron trasladados a los servicios de hospitalización en sala general o a cuidados intensivos. Se definió como caso el paciente que haya tenido diagnóstico de IVU producida por una enterobacteria productora de BLEE y como control aquel paciente que haya tenido diagnóstico de IVU producida por una enterobacteria que no sea productora de BLEE. Se realizó una selección aleatoria de los aislamientos de IVU por gérmenes no BLEE para conformar el grupo control pareando un caso y un control teniendo en cuenta la edad y género en una relación uno a uno (1:1).
Con los datos obtenidos en las variables de caracterización de la población se obtuvo para las variables categóricas la distribución por frecuencias y porcentajes, y para las variables continuas se obtuvieron las medidas de tendencia central.
Con las frecuencias obtenidas para los factores de riesgo, se obtuvo la prevalencia de estos factores de riesgo y el odds ratio (OR) entre los casos y los controles en el análisis univariado.
Se incluyeron como variables independientes en el modelo de regresión logística aquellas con un valor de p < 0,1 identificadas en el análisis univariado. Se utilizó el software estadístico STATA 11.
Resultados
Se encontraron 2.405 aislamientos totales, de los cuales se eliminaron 417 por no cumplir el criterio de inclusión referente a la edad mayor de 18 años. De los 1986 aislamientos restantes, el 14% (288) eran casos de pacientes con IVU secundaria a microorganismos productores de BLEE. De los 288 aislamientos por microorganismos BLEE positivos, 183 cumplían los criterios de inclusión y se confirmó el diagnóstico de Infeccion de Vias Urinarias, siendo Escherichia coli el agente aislado en el 80,32% (147 aislamientos) y Klebsiella spp aislado en el 19,67% (36 aislamientos). Para el análisis se tomaron estos 183 pacientes a quienes se les seleccionaron sus respectivos controles.
En la tabla 2 se muestran las características de la población a estudio, la mediana de edad del grupo de casos es de 68 años y el porcentaje de distribución según el género muestra que el 46,45% corresponde a hombres. Como se puede apreciar en la tabla, los valores de p para definir la homogeneidad del grupo control muestran que son grupos comparables sin ninguna diferencia estadísticamente significativa.
En cuanto a los antecedentes, se consideraron relevantes para el análisis durante el estudio los siguientes: falla cardiaca, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), diabetes mellitus, cáncer y enfermedad renal crónica. Para el primer antecedente, 39 de los pacientes estudiados tenían diagnóstico de falla cardiaca; EPOC se encontraba presente en 12,57% de los pacientes, diabetes mellitus en 23,5% de los casos, cáncer en 16,39% de los casos y finalmente diagnóstico de enfermedad renal crónica en 13,66% de los casos. No hubo diferencias significativas en la prevalencia de estos antecedentes entre el grupo de casos y el grupo de controles.
Se realizó el cálculo del OR para los 6 factores de riesgo predeterminados en el análisis, hubo tres que se encontraron como un factor de riesgo con una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de casos y el grupo control: la hospitalización previa, el uso previo de antibióticos y la instrumentación del tracto urinario (Tabla 3). Los otros factores de riesgo (residente en unidad de cuidado crónico, haber usado previamente esteroide y usar sonda vesical tanto permanente como cateterismos programados) no fueron detectados como un factor de riesgo en la población estudiada.
Con respecto al antecedente de hospitalización previa como factor de riesgo para IVU por gérmenes productores de BLEE, un mayor porcentaje de pacientes tenían reportado este anteceden de en el grupo de los casos (40,44% vs 28,96). Haber sido hospitalizado previamente confirió 66% más riesgo de IVU por microorganismos BLEE comparados con aquellos que no y esta diferencia era estadísticamente significativa (OR 1,66; IC 95% 10,5-2,63; valor de p=0,02)
Otro factor de riesgo importante es el uso previo de antibióticos, siendo las fluoroquinolonas los más frecuentemente utilizados, especialmente la ciprofloxacina, aunque para el análisis se incluyeron todos los antibióticos de esta familia. Un mayor porcentaje de casos tenían reportado en la historia clínica haber usado previamente antibióticos comparados con los controles (55,19% vs 36.06%). A pesar de todos los sesgos que puede conllevar la inexactitud sobre que grupo de antibiotico, duración de tratamiento y hace cuanto lo habían recibido, se encontró que aumentaba 2,18 veces el riesgo de presentar IVU por microorganismos productores de BLEE y esta diferencia tiene una significancia estadística al compararse con los controles (OR: 2,18; IC 95% 1,40-3,39; valor de p=0,0002). No se encontró significancia estadística para otras familias de antibióticos.
El tercer factor de riesgo es la instrumentación del tracto urinario definida como la realización de maniobras o técnicas que requieran el uso de instrumental en las vías urinarias, es decir, uso de catéteres o sondas urinarias, dilatadores, o precedimientos urológicos invasivos como cistoscopias. Este factor de riesgo fue reportado en mayor frecuencia en el grupo de casos (27,86%) comparado con los controles (9,83%). Por consiguiente, este aumentaba 3,54 veces el riesgo de presentar IVU por microorganismos productores de BLEE y esta diferencia tiene una significancia estadística al compararse con los controles (OR: 3,54; IC 95% 1,91-6,74; valor de p=< 0,0001).
En el modelo de regresión logística condicional, al introducir las variables que en el análisis univariado obtuvieron un valor de p menor de 0,1, perdió significancia estadística el antecedente de hospitalización previa y se mantuvieron como factores de riesgo el uso previo de antibióticos (OR: 1,90; IC 95% 1,17-3,07; valor de p = 0,008) y la instrumentación del tracto urinario (OR: 3,18; IC 95% 1,76-5,77; valor de p=< 0,0001) (Tabla 4)
Tabla 4 Análisis multivariado - Factores de riesgo para desarrollo de IVU por gérmenes productores de BLEE
En el diseño del estudio, no se contempló el análisis de los pacientes tenían una enterobacteria BLEE positivo de la comunidad, por la dificultad en la recolección de datos para esta variable, que puede ser objeto de revisiones o trabajos futuros.
Discusión
La prevalencia de enterobacterias resistentes a los antibióticos de primera línea es cada vez más frecuente y su el porcentaje que se asocian con BLEE es un problema relacionado con el uso inadecuado de antibióticos que favorece la presentación de este tipo de resistencia bacteriana. Así mismo, la mortalidad observada en pacientes que desarrollan IVU secundaria a enterobacterias productoras de BLEE es mayor comparada con aquellos pacientes con infecciones por gérmenes no resistentes16.
Se realizó un estudio en el HMC entre los años 2012 y 2014 donde se analizaron los urocultivos de pacientes adultos con diagnóstico de IVU y se seleccionaron como casos aquellos con reporte de un germen productor de BLEE y se parearon controles por edad y género sin evidencia de gérmenes resistentes en el cultivo. En nuestro medio no existen trabajos similares a este, se encontraron dos trabajos en Bogotá, que buscaban definir los factores de riesgo para enterobacterias productoras de BLEE18 y un segundo estudio en el que se buscaba determinar las características clínicas y frecuencia de las infecciones de vías urinarias por Gérmenes BLEE en Bogotá19.
En el primer estudio, el tamaño de muestra no permitió establecer una relación de factores de riesgo diferentes al uso de antibióticos previos a la infección, y en el segundo, se encontró una prevalencia muy baja de IVU por microorganismos productores de BLEE, que estaba en el 2,9%. Al comparar estos datos con los datos de nuestro medio, en donde se encontraron 183 aislamientos por microorganismos productores de BLEE que generaron infección de vías urinarias correspondientes al 9,21% del total, casi 3 veces mas que los hallazgos de la vigilancia que ejerce la red GREBO.
Cuando se comparan nuestros resultados con publicaciones internacionales, como la de los doctores Tinelli y cols4, Ena y cols5 y la de Tumbarelo y Cols9, se encontró que los factores de riesgo como hospitalización reciente, terapia previa con antibióticos e historia de cateterización urinaria, son también determinantes en nuestra población. En nuestro estudio, no fue posible demostrar que la cateterización intermitente fuera un factor de riesgo para el desarrollo de microorganismos productores de BLEE, tampoco hubo diferencia en la frecuencia de factores de riesgo descritos previamente como antecedente de cáncer, diabetes, uso corticoides, enfermedad renal crónica y la remisión del paciente de un centro del cuidado de la salud como unidades de cuidado crónico. Al realizar el análisis multivariado la hospitalización reciente dejó de ser un factor de riesgo significativo.
Los resultados del estudio favorecen el concepto de utilizar los factores de riesgo descritos como predictores de IVU por gérmenes productores de BLEE en pacientes que asisten al servicio de urgencias del Hospital Militar Central. Así mismo, haber estado hospitalizado previamente y ser previamente instrumentado en el tracto urinario se asocian fuertemente a uso de antibióticoterapia ya sea de forma profiláctica como terapéutica con el fin de evitar bacteriemia e infecciones post intervención, lo cual, adicionalmente, podría ser un indicador de uso previo de antibióticos con el impacto en términos de resistencia que esto implica; asimismo el haber recibido tratamiento antibiótico previo, se asociaban frecuentemente el uso de quinolonas, medicamento que es ampliamente conocido inductor de este tipo de cepas de microorganismos resistentes; sin embargo, estos puntos no fueron valorados directamente en este estudio.
Para poder minimizar al máximo posibles sesgos en estudios futuros, se planea realizar un estudio prospectivo en donde, en el momento de la valoración de los pacientes con sospecha de IVU, se establezca un formato de recolección especial en donde un grupo determinado de participantes diligencien esta información con los datos considerados estadísticamente significativos para ser factores de riesgo, así como los factores que no presentaron significancia estadística, y así poder establecer una escala de predicción para ser aplicada en el servicio de urgencias de pacientes que asistan nuestra institución que permita orientar la terapia antibiótica adecuada en casos de microorganismos productores de BLEE.
Conclusiones
La frecuencia de IVU secundaria a microorganismos productores de BLEE en nuestra institución durante el periodo de estudio fue de 14%, la cual es mayor a la reportada por el grupo de vigilancia GREBO.
Al realizar el análisis univariado, los principales factores de riesgo relacionados con la presencia de IVU por microorganismos BLEE en el presente estudio fueron la hospitalización previa, el uso previo de antibióticos y la instrumentación del tracto urinario.
De los factores de riesgo identificados, se realizó un análisis multivariado donde se mantuvieron como factores de riesgo significativos el uso previo de antibióticos y la instrumentación del tracto urinario que aumentan el riesgo de IVU por gérmenes productores de BLEE en 1,9 y 3,18 veces respectivamente.
