Introducción

La procalcitonina (PCT) es una proteína de 116 aminoácidos con peso molecular de 13 kDa, que fue descubierta en 1975 por Moya et al, como una prohormona de la calcitonina, producida por las células C de la glándula tiroides y convertida intracelularmente por enzimas proteolíticas en la hormona activa¹. La estructura exacta de la PCT se conoce desde 1981, sin embargo, no fue sino hasta 1993 cuando Assicot et al, reportaron niveles elevados de esta prohormona en pacientes pediátricos con infección bacteriana, convirtiéndola en una proteína importante en la detección y en el diagnóstico diferencial de estados inflamatorios².

La producción de PCT durante procesos inflamatorios, está ligada a endotoxinas bacterianas y a citoquinas inflamatorias, aumentando luego de la elevación de factor de necrosis tumoral (TNF), Interleuquina 6 (IL-6) y antes de la elevación de la Proteína C Reactiva (PCR). Luego de la inyección de endotoxina, se produce un aumento de TNF, alcanzando su pico a los 90 minutos, seguido de una elevación de IL-6, la cual alcanza su concentración máxima a los 180 minutos. La PCT aumenta luego de 3 a 6 horas, alcanzando su pico a las 6 a 8 horas, con una vida media de 25 a 30 horas. A diferencia de las citoquinas, la PCT se eleva selectivamente en estados inflamatorios de origen bacteriano y se cree que se produce en las células neuroendocrinas del pulmón y del intestino¹.

La PCT es medida por diferentes técnicas bioquimicas, en especial mediante un ensayo inmunoluminométrico, el cual utiliza dos anticuerpos monoclonales que reconocen diferentes epítopes de la molécula: uno dirigido contra los residuos 96- 106 de PCT (el anticuerpo de captura) y otro dirigido contra los residuos 70-76 de PCT (anticuerpo trazador), el cual fue registrado por BRAHMS (Berlín) en 1996 y aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 2008^3-5; su sensibilidad es cercana a 0,1 ng/mL, que corresponde al nivel más elevado encontrado en donadores de sangre, y los valores pueden ser obtenidos rutinariamente a las dos horas de obtenida la muestra sanguínea⁴.

Aunque se ha investigado el papel de la PCT como biomarcador en diferentes contextos clínicos como en lesión pulmonar por inhalación en pacientes con quemaduras⁶, diferenciación temprana entre meningitis viral y bacteriana⁷ y severidad de infección por Plasmodium falciparum^8,9, es como biomarcador en sepsis, donde se ha tenido mayor utilidad. Según la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis de 2016 y el Tercer Consenso Internacional de definiciones en Sepsis y Shock Séptico, la sepsis se define como una infección severa que ocasiona disfunción orgánica, la cual, a su vez, es definida como un aumento de 2 puntos o más en la escala de disfunción orgánica, Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)^10,11. La sepsis y el shock séptico, afectan a millones de personas en todo el mundo y ocasionan la muerte de 1 de cada 4 personas^12,13, generando costos millonarios para los sistemas de salud¹⁴.

La mortalidad por sepsis, depende en gran medida de lo precoz de su detección y del inicio de una terapia adecuada, incluyendo la administración de antibióticos apropiados¹⁵. El diagnóstico de infección usualmente se basa en cultivos positivos o biomarcadores de inflamación, sin embargo, el resultado de los cultivos puede tardar varios días en obtenerse, y dichos resultados pueden ser negativos hasta en la tercera parte de los casos^16,11. En este contexto, los biomarcadores se constituyen como una valiosa herramienta en la detección temprana de infección. De esta manera la mayor utilidad de la PCT en el área clínica, es en el diagnóstico de sepsis o shock séptico.

El Grupo de Trabajo de las Definiciones de Sepsis (Sepsis Definitions Task Force) ha publicado el consenso SEPSIS-3 (10) con las definiciones actualizadas de sepsis y shock séptico y dos reportes con evidencia para validar estas nuevas definiciones¹⁰.

El consenso define “sepsis” como “una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta disregulada del huésped a la infección”¹⁰. Esta nueva definición implica una respuesta no homeostática del huésped a la infección e incluye el concepto de disfunción orgánica, lo cual implica severidad, necesidad de diagnóstico y manejo precoz y convierte en superfluo el término “sepsis severa”. El Grupo de Trabajo propone la puntuación SOFA (Sequential Organ Failure Assessment, por sus siglas en inglés), que incluye una serie de criterios clínicos, de laboratorio y de manejo, se asume que la puntuación SOFA basal es CERO, en pacientes sin disfunción orgánica pre-existente, mientras que, para definir los criterios clínicos que identifican los pacientes infectados con sepsis, el Grupo de Trabajo recomienda emplear un cambio en la puntuación SOFA inicial de 2 puntos o más para representar la disfunción orgánica.

Otro concepto que introduce este consenso es el qSOFA (quick SOFA, por sus siglas en inglés) que puede servir para considerar una posible infección en pacientes en quienes no se ha diagnosticada infección previamente, no requiere pruebas de laboratorio, se puede realizar de manera rápida y se puede utilizar para el tamizaje de pacientes en quienes se sospecha un cuadro de sepsis probable. Se sugiere que los criterios qSOFA pueden ser utilizados de manera inmediata por los clínicos para evaluar la disfunción de órganos, para iniciar o intensificar la terapia en su caso, y para considerar la derivación a la atención crítica o aumentar la frecuencia de seguimiento, si aún no lo han llevado a cabo este tipo de acciones.

Como se pude apreciar, estamos asistiendo a un cambio de paradigma en torno a las definiciones para el diagnóstico de sepsis desde una clasificación de criterios basada en hallazgos clínicos, a una basada en fisiopatología. Si bien la nueva clasificación propuesta, pretende tener correlación con pronóstico y recoger el efecto de la sepsis en la homeostasis del organismo, pretendiendo una definición clara que pueda ser utilizada en la práctica clínica e investigación. Sin embargo, se abre un nuevo debate que obliga al desarrollo de investigación que permita validar los criterios propuestos, considerando que los pacientes con sepsis acuden a servicios médicos de atención primaria, emergencia, salas de hospitalización y UCIs, y que es una patología que requiere de una temprana sospecha diagnóstica para administrar un tratamiento rápido, oportuno y pertinente, con criterios clínicos y de laboratorio de fácil acceso.

Según La Campaña Sobreviviendo a la sepsis en su versión para el año 2016 y el Tercer Consenso Internacional de Sepsis, se recomienda el uso de la PCT en el diagnóstico sin embargo, no hay claridad si los estudios de prueba diagnóstica con las nuevas definiciones aun respaldan el uso de PCT en el diagnóstico de sepsis y shock séptico. Por esta razón se realizó esta revisión sistemática¹⁰.

Metodología

Resultados

Selección de Estudios

Se obtuvieron 2076 registros (783 de Medline y 1293 de Embase). De los cuales en la primera revisión se seleccionaron 116 registros. Luego de verificar el resumen y el título se encontraron 5 revisiones sistemáticas previas^22,24-27. De estos registros, solo 35 estudios cumplían los criterios aparentes, por lo tanto, fueron buscados en extenso, y de los cuales se descartaron 23, principalmente por plantear estudios de análisis entre pacientes con SIRS y sepsis según el consenso antiguo, por análisis de rendimiento diagnóstico, pero no sobre la sensibilidad y especificidad de la prueba o análisis de infecciones por gram positivos y negativos en pacientes con Sepsis. Finalmente se seleccionaron 12 estudios (Figura 1).

Figura 1 Flujograma de Búsqueda 

Características de los Estudios

De los 12 estudios seleccionados, (Tabla 1) siete fueron realizados en Asia^28-34; y los demás en Europa^35-39, aunque Embase incluye estudios en Latinoamérica no se hallaron estudios que determinen la relación sepsis, shock séptico en el nuevo conceso y valores de procalcitonina. El lugar donde realizaron las investigaciones fue en mayor medida en Unidad de Cuidado Intensivo (UCI), en 7 estudios y 5 en Sala de Emergencias. También es de resaltar que los estudio de Ko et al. que incluyó pacientes con sepsis y pielonefritis asociada a urolitiasis; también Nakamura et al. evaluaron sepsis con disfunción renal aguda^30,32.

Tabla 1 Resumen de los 12 estudios seleccionados para metanalisis sobre valor diagnostico de la prueba de procalcitonina en sepsis y choque séptico 

Se incluyeron un total de 1353 pacientes, con una prevalencia de sepsis o shock séptico en los estudios revisados entre el 9% y 88%, con un promedio del 47%.

Frente al método de medición de la PCT, en 2 estudios se usó el método de electro quimioluminiscencia, 3 estudios por Ensayo de Fluorescencia ligado a Enzimas, 3 estudios por Inmunoluminetría, y 2 estudios por el sistema Kryptor; los demás por Quimioluminiscencia e Inmunocromotografía. El estudio no realiza un análisis separado por técnicas, aunque es recomendable unificar este criterio en futuras investigaciones. Las fuentes de la infección fueron variadas, por ejemplo: pulmonar, abdominal, hematológica y urinaria, entre otras.

Evaluación de la calidad

Según la evaluación de sesgos por el método de QUADASII, el riesgo de sesgos para los estudios incluidos, presenta algunos relacionados con la selección de los pacientes, sobre el punto de corte del test (figura 2). En relación a los hallazgos encontrados, la probabilidad de sesgos puede estar asociada a algunas diferencias metodológicas en el abordaje de los pacientes, como por ejemplo análisis prospectivos o retrospectivos. Además, dejar claro la diferenciación de pacientes con sepsis descrita según las nuevas definiciones.

Figura 2 Análisis de Riesgo de Sesgos mediante QUADAS-II 

Sensibilidad y Especificidad, Rendimiento Diagnóstico de Procalcitonina en Sepsis/Shock Séptico La Sensibilidad agrupada fue 0,83% (IC95% (0,74-0,89)) y la Especificidad fue 0,84% (IC95%(0,76-0,89)). El área bajo la Curva fue 0,90 (IC95%(0,87-0,92)) (Figura 4). La heterogeneidad entre los estudios es importante I2 88% (IC95%(77-100). (Figura 3). Existe un sesgo de publicación según el test de Deek, con resultado P=0,04 (Figura 5).

Figura 3 Sensibilidad y Especificidad de la evaluación de Procalcitonina para el Diagnostico de Sepsis/Shock Séptico 

Figura 4 Resumen de la curva Receiver Operating Characteristic (ROC). Se observa el intervalo de confianza al 95%. 

Figura 5 Test de Asimetría de Deeks Finalmente para el análisis sobre la Probabilidad Post test según el nomograma de Fagan, la probabilidad es del 56%, teniendo en cuenta una probabilidad pretest del 20%. 

Para un análisis más detallado se analizó el tipo de pacientes por separado: La sensibilidad y Especificidad para los pacientes de UCI fue S 0,80 (IC95%(0,68-0,88)) y E 0,79(IC95%(0,71- 0,85)); los pacientes de salas de emergencias fue S 0,87 (IC95%(0,71-0,94)) y E 0,87(IC95%(0,75-0,93)); sin diferencias en el rendimiento diagnostico (AUC 0,85 (IC95%(0,81-0,88) vs 0,93 (IC95%(0,90-0,95). Sin embargo, la heterogeneidad en los dos escenarios fue mayor de I2 > 70%. En el nomograma de Fagan se aprecia un buen valor predictivo positivo y valor predictivo negativo, para la prueba diagnóstica con una probabilidad pretest del 20% que puede aumentar hasta 56% luego de aplicar la prueba, con un Likelihood ratio positivo de 5 y con un Likelihood ratio negativo de 0,21, tiene una probabilidad post test de 5% (Figura 6).

Figura 6 Nomograma de Fagan sobre Procalcitonina para el Diagnostico de Sepsis 

Discusión

El diagnóstico temprano y certero de la sepsis o del shock séptico impacta positivamente en la sobrevida de los pacientes, para lo cual es importante definir el rendimiento diagnóstico de las pruebas disponibles a nivel intrahospitalario¹⁰. La PCT es una prueba rápida y económica, que puede facilitar el trabajo clínico al momento de la sospecha diagnostica por hallazgos semiológicos. Gran parte de los desenlaces en mortalidad, estancia hospitalaria y admisión a UCI, están determinados por la posibilidad de realizar un diagnóstico diferencial entre infección bacteriana y no bacteriana, determinar la eficacia del tratamiento antibiótico, o evaluar el pronóstico del paciente, en quien ya se conoce el diagnóstico de sepsis²⁵.

Varios estudios han comparado pruebas diagnósticas para sepsis y shock séptico, con el fin de determinar el rendimiento diagnostico en varios escenarios, e incluso el pronóstico de la sepsis, sepsis severa y del shock séptico²⁶. Desde el año 2016 la definición de sepsis cambio, con el tercer consenso y de la campaña sobreviviendo a la sepsis, se pretende determinar si uno de los biomarcadores más comunes, como lo es la PCT, en las salas de emergencias y UCI cambio su rendimiento diagnóstico^10,24. Trabajos previos como los meta análisis de Hu Li en el año 2011, Wacker en el año 2013, y Andriolo en el 2017; fueron realizados con las definiciones previas de sepsis, sepsis severa y shock séptico^22,26,41.

Hui Li et al, realizaron una revisión sistemática de la literatura y meta análisis para evaluar la utilidad de la PCT, como biomarcador diagnóstico en infección bacteriana. Identificaron estudios de 1996 a 2010, en MEDLINE, ISI Web of Knowledge y Ovid para el mismo rango de años, se seleccionaron estudios clínicos prospectivos, aleatorizados, controlados que incluyeran pacientes con infecciones del tracto respiratorio; los resultados fueron muerte, ingreso a UCI, estancia hospitalaria, número de prescripciones antibióticas, y duración del tiempo antibiótico. Ocho estudios que incluían 3431 pacientes fueron analizados, se encontró una significativa reducción en el número de antibióticos prescritos y en la duración del antibiótico cuando la terapia está guiada por PCT, comparada con la terapia estándar. Sin embargo, la terapia guiada con PCT, no impacta en mortalidad, ingreso a cuidado intensivo o estancia hospitalaria⁴¹.

El metanálisis de Wacker y colaboradores, evaluaron la precisión diagnostica de PCT, en infección bacteriana de pacientes críticamente enfermos. Para ello realizaron una búsqueda exhaustiva, incluyendo 3244 pacientes en el análisis bivariado, obteniendo una sensibilidad de 0,77 (IC95% 0,72 -0,81), y una especificidad 0,79 (IC95% 0,74 -0,84), el área bajo la curva (ROC) 0,85 (IC95% 0,81 -0,88), con una llamativa heterogeneidad I2 = 96% (IC 94% - 96%). Esta investigación incluyó población pediátrica, la cual fue excluida de nuestro estudio. Concluye que no puede ser recomendada como una prueba independiente en el diagnóstico de sepsis, y debe ser interpretada en el contexto de la historia clínica y los hallazgos en el examen físico²².

En la Revisión e Cochrane, realizada por Brenda Andriolo y colaboradores; se evaluó PCT en el diagnóstico temprano, duración del tratamiento antibiótico, y como predictor de mortalidad en pacientes adultos, pero con las definiciones previas de sepsis, sepsis severa y choque séptico. Se incluyeron en el análisis 10 ensayos clínicos con 1215 participantes, que mostraron no hubo una diferencia significativa en mortalidad, estancia hospitalaria. Los autores reconocen una baja calidad metodológica de los estudios por cada resultado primario, y no es claro el uso de PCT para guiar la terapia antimicrobiana, para minimizar mortalidad, ventilación mecánica, severidad clínica, reinfección o la duración del tratamiento antimicrobiano, en pacientes con sepsis, sepsis severa o shock séptico²⁶.

Otros estudios incluidos en este meta análisis midieron la capacidad diagnóstica de PCR contra PCT, como por ejemplo el estudio de Ruiz Álvarez, publicado en el 2009. Se midieron los niveles séricos de PCT en pacientes con sospecha de sepsis, admitidos a una unidad de cuidado intensivo. En la evaluación de PCT contra PCR en las primeras 24 horas de admisión, la PCT tienen mejor likelihood ratio positivo, 2,2 versus 1,1 y concluye que la precisión diagnostica de PCT comparada con PCR, es mayor en pacientes con sospecha de sepsis en UCI. Por otro lado, PCT combinada con SOFA, es útil para el diagnóstico de infección³⁶. Tian et al, bajo las anteriores definiciones de SIRS y sepsis, exploraron el valor de PCT para diferenciar estos diagnósticos y determinar sepsis severa en pacientes ingresados a una unidad de cuidado intensivo neurológica. No se encontraron diferencias significativas entre meningitis viral o bacteriana, tampoco los niveles de PCT pudieron discriminar entre SIRS y sepsis, ni determinar sepsis severa en pacientes críticos con enfermedad neurológica²⁹.

Hay varios estudios que evaluaron PCT en sepsis en escenarios específicos como en el estudio de Young Hwii Ko y colaboradores en el año 2016, en el cual concluyen que pacientes con pielonefritis asociada a ureterolitiasis, la PCT puede ser un predictor temprano e independiente de sepsis y shock séptico; con sensibilidad del 86,7 % y especificidad del 85,3%. Nakamura y colaboradores, comparando niveles de PCT y severidad de la Lesión Renal Aguda, el propósito fue determinar la precisión diagnostica de los niveles de PCT en pacientes sépticos con y sin lesión renal aguda. Compara ron 393 pacientes de forma retrospectiva según los criterios de RIFLE, en dos grupos de pacientes con y sin lesión renal aguda. Concluyo que los pacientes con lesión renal aguda en nivel de Falla según RIFLE, la precisión diagnostica es significativamente menor que aquellos pacientes que no presentaron lesión renal aguda, con lo cual no es recomendable la toma en el grupo de pacientes sépticos con falla renal para diagnóstico o pronóstico³²

4 estudios evaluaron varios biomarcadores para determinar si sus resultados conjuntos aumentaban su eficiencia en la fase de diagnóstico o pronóstico de la sepsis. De esta manera el concepto anterior de sepsis severa se iguala con el actual de sepsis. Enguix estudio la utilidad de tomar varios biomarcadores en pacientes con sepsis y shock séptico, en las primeras 24 horas de admisión a unidad de cuidado intensivo y encontró que la PCT tiene un área bajo la curva ROC de 0,98 con una significancia importante, p<0,01 para el diagnóstico, por cierto, similar a los resultados de nuestro estudio; y concluye que son complementarias con Pro-adrenomedulina (mid-regio nal) y presepsina para la determinación pronostica³⁹.

Heper et al, compara PCT, PCR, TNF alfa e Interleuquina 10 (IL-10) en las primeras 72 horas del ingreso al hospital para determinación pronóstica, concluyendo que, en el grupo con sepsis severa, la definición del momento de la realización del estudio, los niveles de PCT fueron significativamente más al tos en las primeras 72 horas, comparados con los otros bio marcadores⁴⁰. Otros como Dong Wook Jekarl et al, analizaron pacientes con sepsis luego del inicio de la terapia antibiótica, la PCT mostro como biomarcador, el mejor desempeño diagnostico en sepsis y shock séptico, en el caso de infecciones bacterianas, mientras IL-6 muestra la mejor cinética para el monitoreo de efectividad del tratamiento antibiótico³³.

Tsalik y colaboradores, elaboraron un estudio publicado en el año 2012, con el fin de determinar el rendimiento diagnóstico de la PCT comparado con otros biomarcadores, en pacientes con sepsis en la sala de emergencias, el resultado del estudio fue PCT, IL-6 y PCR tienen una gran correlación con los parámetros clínicos de severidad de la sepsis, pero no se recomienda su uso de forma separada⁴².

Kuo-Hsuan Hsu, realizo un seguimiento de 2 años de forma prospectiva a pacientes de una unidad de cuidado intensivo respiratoria, concluye que CD 64 y CD 16 podrían diferenciar si la sepsis se ha modulado o no, mientras que CD 64, CD64/ CD16 y PCT son biomarcadores pronósticos en sepsis, incluso CD64 fue mejor que PCT en identificar pacientes con necesidad de antibiótico³¹. Sakr y colaboradores, evaluaron pacientes ingresados a una unidad de cuidado intensivo quirúrgica, a través de, un estudio observación de cohorte con 327 pacientes, en el cual midieron LBP (Lipopolysaccharide Binding Protein) en plasma, y evaluaron la severidad de la sepsis con criterios clínicos, IL 6, PCR y PCT. El resultado final, LBP tiene moderado rendimiento para discriminar pacientes sin infección de pacientes con sepsis severa, pero no de pacientes con sepsis sin disfunción de órgano, tampoco distingue entre infección entre Gram positivos y gramnegativos. La correlación entre los niveles plasmáticos de LBP y la severidad de la enfermedad es débil comparada con otros marcadores³⁵.

El presente estudio evaluó finalmente 12 estudios en Unidades de Cuidados Intensivos y Salas de Emergencias. Se incluyeron un total de 1353 pacientes, con una prevalencia de sepsis en los estudios revisados entre el 9% y 88%, con un promedio del 47%. El método de medición de la PCT, en 2 estudios se usó el método de electro quimioluminiscencia, 3 estudios por Ensayo de Fluorescencia ligado a Enzimas, 3 estudios por Inmunoluminetría, y 2 estudios por el sistema Kryptor; los demás por Quimioluminiscencia e Inmunocromotografía.

La comparación del rendimiento diagnóstico de las pruebas, revela grandes diferencias entre los diferentes biomarcadores, que se debe al tipo de pacientes, el área del hospital en donde se usa el biomarcador. También hay diferencias según el momento de la toma y las comorbilidades como, por ejemplo, la lesión renal aguda. Sin embargo, el análisis de la prueba diagnóstica a través de la curva ROC, muestra que la sensibilidad agrupada fue del 0,83% y la especificidad del 0,84% con un área bajo la curva de 0,9 (ROC), con lo cual se puede decir que a pesar del cambio de definición de sepsis desde el año 2016, tiene un buen rendimiento diagnóstico, y su utilidad en el abordaje inicial de sepsis o shock séptico es comparable con otras pruebas.

Por otro lado, utilizar varias pruebas en la fase de diagnóstico y pronostico, así como en el seguimiento es muy útil. La heterogeneidad I² fue del 88%, lo cual habla que hubo una gran diferencia en los estudios comparados, este nivel de heterogeneidad fue encontrado también por Andriolo, e incluso fue menor que Wacker con un I² del 96%, y se debe a las características de los pacientes en los estudios analizados^22,26. El riesgo de sesgo de publicación es alto con un resultado p = 0,04 según el test de asimetría de Deeks, lo cual puede deberse a los resultados de estudios como los de Kou 2010 y Jekarl 2016^31,33. En el análisis de riesgo de sesgos por el método de QUADAS II, muestra que Tugrul no fue claro en el método de selección de los pacientes, de igual manera Enguix, Kou, Nakamura, Ruiz y Tian también les faltó aclararlo de forma más específica^28-31,36,39. En la descripción de la prueba Kou, Ruiz, y Sakr no describen el método de la prueba, mientras Dorizzi, Ko, Nakamura y Tian no lo hacen con claridad^{29-32,35,36,38}.

En general todos los estudios determinaron adecuadamente el estándar de referencia, el cuidado de las cohortes y además la temporalidad de la evaluación. El riesgo de los parámetros de evaluación de sesgos concernientes a aplicabilidad fue bajo, tal como aparece en la Figura 2.

En conclusión, la PCT es una prueba diagnóstica con buen rendimiento para sepsis o shock séptico, en pacientes adultos, no gestantes. Aunque hay sesgo de publicación y una gran heterogeneidad en los resultados de la revisión sistemática, la prueba se considera adecuada para el escenario de sepsis según las nuevas definiciones. Los sesgos de publicación dependerán de los resultados reportados y presentados por las futuras investigaciones.