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Introducción
La infección respiratoria aguda (IRA) incluye un amplio grupo de enfermedades causadas por virus o bacterias, de alta transmisibilidad y diseminación, se distribuye de manera universal, su incidencia es mayor en los países con patrones de desarrollo no convencional y causa hasta 4 millones de muertes anualmente a nivel mundial1; es uno de los principales motivos de consulta en el país, constituyendo entre la primera y segunda causa de atención medica en los servicios ambulatorio, urgencias y hospitalización2; su espectro clínico varía desde el resfriado común, hasta la insuficiencia respiratoria. La principal causa de muerte está relacionada con compromiso del sistema respiratorio inferior, explicado por neumonía viral, incluido SDRA, usualmente por virus influenza A3. Los grupos etarios más afectados son los menores de 5 y mayores de 65 años, en los cuales, se aprecia la mayor tasa de letalidad4.
Durante el año 2017 en nuestro país se registraron 6.955.075 consultas en urgencias y consulta externa por IRA, representando 6,7% del total de consultas; la infección respiratoria aguda grave (IRAG) corresponde a 7,2% de todos los ingresos a hospitalización (244.143 casos) y 9,2 % de ingresos a UCI (20.628 casos), la letalidad de IRA en Colombia para el año 2017 corresponde a 4133 decesos, aportando 5,3% de todos los fallecimientos registrados en el país, la mayor letalidad se concentra en los casos IRAG inusitado, que asciende a 21%5.
Teniendo en cuenta que la mortalidad por IRA constituye un problema en salud pública, se planteó analizar una cohorte de individuos que fallecen cumpliendo criterios de IRA notificados al Instituto Nacional de Salud (INS) durante los años 2009 a 2013, con el objetivo de describir las características demográficas y clínicas de los individuos fallecidos, revisar los aislamientos virales y hallazgos histopatológicos de las muestras respiratorias y con la información obtenida generar conocimiento, que contribuya al manejo de la infección respiratoria aguda grave e inusitada en nuestro país.
Materiales y Métodos
Se realizó un estudio observacional, descriptivo, retrospectivo, donde se revisaron las fichas epidemiológicas y reportes de estudios de virología e histopatología de muestras respiratorias de pacientes que fallecieron con diagnóstico de IRA recibidas en el Grupo de Virología del INS durante los años 2009 a 2013. Se incluyeron todos los individuos quienes fallecieron cumpliendo los criterios de definición operativa de caso de enfermedad similar a influenza (ESI), IRAG e IRAG inusitado6, que fueron notificados al INS y cuyas muestras respiratorias fueron analizadas en el Grupo de Virología del INS. Se excluyeron los casos con más de 14 días de evolución de los síntomas.
Recolección de datos
La información demográfica y clínica se obtuvo de las fichas de notifcación epidemiológica, la detección de los virus respiratorios se llevó a cabo mediante una prueba de PCR para influenza en tiempo real (RT - PCR) (protocolo CDC referencia I-007-05) en las diferentes muestras respiratorias (hisopado faríngeo, aspirado nasofaríngeo, lavado broncoalveolar, muestras de tejido (pulmón, bronquio, tráquea)), teniendo en cuenta que para el año 2013 se comenzó a realizar la prueba de RT-PCR múltiple para otros virus respiratorios diferentes a virus influenza, no se tuvo en cuenta aquellas muestras positivas para virus diferentes a influenza; para la información de histopatología de las muestras recolectadas por viscerotomía enviadas al INS, se hizo una transcripción de los hallazgos encontrados en tráquea, bronquio y pulmón consignados en el reporte emitido por Patología, de cada informe se revisó la presencia de infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario, polimorfonuclear, mixto o no especificado, necrosis, hemorragia, trombosis, neumonitis y neumonía; en la Figura 1 se esquematizan los pasos para la obtención de la información.
Análisis estadístico
Los datos recolectados a partir de las fichas de notificación obligatoria, resultados de virología y de histopatología de las muestras respiratorias provenientes de los individuos que fallecieron por IRA durante los años 2009 a 2013 se almacenaron en una base de datos diseñada en el programa Microsoft ofice Excel 2010 y posteriormente se analizó por medio del software IBM SPSS Statistics (versión 25), suscripción 502344110). Se realizó un análisis descriptivo utilizando medidas de tendencia central (media y mediana), de posición (cuartiles) y de dispersión (desviación estándar) para las variables cuantitativas y proporciones para variables categóricas (cualitativas).
Resultados
Los casos notificados individualmente al INS de ESI - IRAG, IRAG inusitado, incluyendo las muertes en menores de 5 años durante el periodo de observación fueron 109.958; de éstos, se enviaron al Grupo de Virología del INS 50.762 muestras respiratorias al para estudio de biología molecular. Posterior a la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión, se conformó una muestra de 31.563 casos, con 1604 casos fatales, de los cuales 945 cuentan con muestras de tracto respiratorio para estudio de histopatología (Figura 2).
Figura 2 Casos fatales con estudio de biología molecular e histopatología en el INS durante los años 2009 a 2013
A lo largo de los 5 años, el mayor número de casos se presentaron en el año 2009, principalmente en los meses de septiembre y octubre de ese año y otro pico documentado a mitad de año de 2013; la letalidad de la enfermedad permanece constante, con mayor ocurrencia de fallecimientos durante los periodos epidémicos (Figura 3). La mayor letalidad de IRA se presentó en Amazonas, Vichada, Córdoba, La Guajira, Cundinamarca, Cesar, San Andrés y Norte de Santander; la letalidad se ve relacionada con el índice de competitividad departamental7, siendo mayor la letalidad en los departamentos con índices de competitividad bajos (Tabla 1). El promedio de edad de los individuos fallecidos fue 31 años; los individuos entre 20 y 59 años fueron el grupo más afectado, representando 46% de todos los casos fatales, seguidos de los niños de 1 año y menores; 55% eran hombres y 45% mujeres.
Figura 3 Número de casos notificados y casos fatales de ESI, IRAG e IRAG inusitado reportados al INS durante los años 2009 a 2013
Tabla 1: Procedencia casos notifcados y fatales de ESI, IRAG e IRAG inusitado en Colombia durante los años 2009 a 2013 e índice de competitividad departamental
La información obtenida respecto a la formulación de antibiótico o antiviral es limitada, se cuenta con menos de 50% en todos los casos; con la información disponible y teniendo en cuenta la administración de antiviral y antibiótico y el desenlace mortalidad, se aprecia que la letalidad es mucho mayor en los pacientes a quienes se les administró antiviral (OR: 2,80; IC 95% 2,29 - 3,43), administración de antibiótico (OR: 3,19; IC 95% 2,63 - 3,86) y administración de antiviral y antibiótico (OR: 4,62; IC 95% 3,65 - 5,83) (Tablas 2, 3 y 4).
Las muestras respiratorias para estudio de biología molecular de los casos fatales corresponden en su mayoría a hisopado nasofaríngeo (53,6%) y biopsias de tracto respiratorio (36,2%); en promedio el tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y la toma de las muestras fue 7 días, en el duodécimo día se presentó el mayor número de muestras positivas (Figura 4). La positividad de RT-PCR en las diferentes muestras respiratorias (hisopado faríngeo, aspirado nasofaríngeo, lavado bronco-alveolar y biopsias tejidos) fue 18,3%, se documentó un aislamiento viral en 17,6% y dos aislamientos virales en 0,7%, De los casos con RT-PCR positiva, el virus más frecuente fue influenza A H1N1-pdm09 (81,7%), seguido de influenza A H3N2 (13,9%) e influenza B (1,9%), la distribución de los aislamientos virales entre los diferentes grupos etarios se presenta en la Tabla 5, donde el virus influenza A H1N1-pdm09 sigue siendo el más frecuente en todas las edades.
945 casos, que corresponden a 59% de todos los individuos fallecidos tenían estudio de histopatología de muestras del tracto respiratorio, 76% de las cuales estaban constituidas por tejidos de tráquea/pulmón y tráquea/bronquio/pulmón, los hallazgos en las diferentes muestras se describen en la tabla 6.
Discusión
La mortalidad por infección respiratoria aguda en Colombia para el periodo 2009 a 2013 fue más frecuente en la población económicamente activa, en nuestro estudio la población principalmente afectada fue la conformada por los individuos entre 20 y 59 años (46,5% de todos los fallecidos); expresión del cambio en el perfil epidemiológico de la letalidad de influenza posterior a la pandemia de 2009, pues los casos fatales previamente se centraban principalmente en los adultos mayores de 65 años8, durante el año 2009 y los años siguientes se aprecia mayor letalidad en los individuos más jóvenes9. De todos los casos fatales, 16,3% tenían RT-PCR positiva (13,9% influenza A H1N1-pdm09, 1,9% influenza A H3N2 y 0,5% influenza B). El porcentaje de muestras positivas en los estudios de vigilancia epidemiológica es variable, desde 7,7% como en Nigeria entre 2009-201010 hasta 41,9%, como ocurrió en Portugal entre 2009-201111. El porcentaje de muestras positivas para virus influenza en nuestra cohorte es similar a países de otros continentes durante el mismo periodo de observación12,13. Nuestros resultados se relacionan con lo documentado por Arango AE y colaboradores, en el Hospital Pablo Tobón Uribe en la ciudad de Medellín durante los años 2007 a 2012, donde detectaron virus influenza en 20,8% de los casos, aunque con la ventaja de emplear RT-PCR y cultivo viral14 y con dos estudios descriptivos con los mismos 5 años de observación (2009 a 2013), realizados en India15 y Niger16, donde influenza A(H1N1)pdm09 es el más frecuente de todos los virus influenza, seguido de A(H3N2) e influenza B. Nuestra positividad es baja comparada con lo descrito por Remolina YA y colaboradores, en casos de IRAG atendidos en 7 hospitales de tercer nivel en la ciudad de Bogotá durante el año 2012, donde documentaron infección viral en 69,2%, y 30,8% de influenza, de los cuales influenza A correspondía a 75%17, aunque el diagnóstico molecular para este estudio se hizo mediante la técnica de micro matrices para detección de genoma viral, que puede llegar a tener una mayor sensibilidad que la RT-PCR18.
La mayor positividad de RT-PCR en nuestra estudio se encontró entre el sexto y noveno día de enfermedad, hallazgo relevante, pues, si bien es cierto, la RT-PCR puede mantenerse positiva hasta el octavo día19, la mayor sensibilidad se encuentra entre el segundo y tercer día de los síntomas20, y conserva una relación inversamente proporcional con los días de evolución de la enfermedad21; existe la plausibilidad biológica para tener RT-PCR positiva después del octavo día de enfermedad, debido a que la excreción viral puede llegar a 10 días en los pacientes hospitalizados y hasta 18 días en los pacientes internados en la unidad de cuidados intensivo, tiempo que se acorta si se administra antiviral tempranamente22.
En nuestra investigación, la administración de antiviral no disminuyó la letalidad en IRA (OR: 2,80 IC 95% 2,29 - 3,43); hallazgos que difieren de las observaciones hechas por Jonathan Hsu y colaboradores donde se reportó una disminución de la letalidad con el uso de antiviral en 77% (OR: 0,23; IC 95% 0,13 - 0,43)23 y Muthuri SG y colaboradores, donde se registró disminución de la letalidad desde 20% con la administración de inhibidores de neuroaminidasa (OR 0,81; IC 95% 0,7 - 0,81) y hasta 50% si el antiviral se administra dentro de las 48 horas de iniciados los síntomas (OR: 0,50; IC 95% 0,67)24; sin embargo, recientemente se ha discutido el real beneficio de la administración de oseltamivir, la información deriva de estudios observaciones retrospectivos donde no se evidencia reducción de la mortalidad con el uso de antivirales25, recientemente Ramirez J y colaboradores publicaron un ensayo clínico aleatorizado prospectivo donde no se encontró disminución de la mortalidad en los individuos hospitalizados que recibieron oseltamivir26, aunque este estudio tiene debilidades, debido al bajo número de pacientes con infección por influenza confirmada por laboratorio (45 en el grupo de cuidado estándar y 29 en el grupo de terapia con oseltamivir), adicionalmente en promedio los individuos tenían 5 días de síntomas respiratorios al momento del ingreso, es decir, que no se puede generalizar estos resultados en pacientes con menos de 5 días de enfermedad; nuestra observación también es retrospectiva, con diferentes sesgos, sesgo de reclutamiento dado que solo se tiene información de los casos más graves y no se incluyeron todos los pacientes con IRAG o IRAG inusitado, quienes hubieran podido responder favorablemente a la terapia temprana, la administración de oseltamivir podría estar relacionada con la gravedad de la enfermedad, es decir, administrar el antiviral a los pacientes más graves, lo que podría explicar la mayor mortalidad en los que se administró oseltamivir; también tenemos sesgo de observación, dado que se tiene información de administración de medicamentos en muy escaso número del total de pacientes evaluados, por lo que no se puede concluir el no beneficio del uso de oseltamivir.
De los casos fatales con RT-PCR positiva, se destaca el compromiso de la vía aérea superior, donde 66,1% tenía traqueítis y 67,5% bronquitis, relacionada con la descripción de autopsias de casos de influenza donde se documenta traqueítis y bronquitis entre 66% y 100%, respectivamente27,28; dentro de las alteraciones en el parénquima pulmonar en los casos con RT-PCR positivas, se encontró neumonitis en 53,1% y neumonitis y neumonía en 18,3%, es decir, hasta 64,7% de nuestros casos presentó neumonitis que se correlaciona con los hallazgos ya descritos en las series de casos fatales de influenza, donde se espera que en los casos fatales por influenza confirmados por laboratorio presenten algún hallazgo del espectro de daño alveolar como edema (63-86%), membranas hialinas (59%), descamación de neumocitos tipo II (30-46%) e infiltrado inflamatorio linfocitario (48-100%) 27,28; se evidenció neumonía bacteriana confirmada por la presencia de bacterias o abscesos en 11,6%.
En nuestra observación se demuestra que la letalidad de IRA es mayor en los departamentos de desarrollo no usual y menor índice de competitividad, presentándose principalmente en los individuos entre 20 y 59 años, generando un mayor impacto por tratarse de la población económicamente activa; el principal agente responsable de los casos fatales de IRA confirmada por laboratorio durante los años 2009 a 2013 fue el virus influenza A, subtipo A(H1N1)pdm09, la frecuencia de RT-PCR positivas fue baja, y de los casos con RT-PCR positiva se destaca la presencia de neumonitis, en nuestra observación la administración de oseltamivir no disminuyo la letalidad en IRA, sin embargo, debido a los sesgos del estudio no se puede concluir que no hay beneficio de la terapia antiviral; teniendo en cuenta que la mortalidad de los casos avanzados sigue siendo muy alta se deben mantener la recomendaciones del inicio temprano de la terapia con oseltamivir descritas en el protocolo de atención y manejo de casos de infección por virus pandémico AH1N1/0929 , adicionalmente se debe incentivar la vacunación contra influenza no solo en los grupos de riesgo, sino en la población adulta joven donde la letalidad como se evidenció en nuestro estudio es mucho mayor.
La alta frecuencia de datos faltantes fue la principal debilidad de nuestro estudio, limitando el análisis de todas las variables incluidas, no se logró realizar una aproximación clínica de los pacientes, la ausencia del antecedente de vacunación no permitió evaluar el impacto de la vacunación con la mortalidad por influenza; solo se tuvieron en cuenta los aislamientos de virus influenza, dado que solo hasta el año 2013 se hizo RT-PCR múltiple para 17 virus respiratorios en todas las muestras respiratorias, motivo por el cual la positividad para virus diferentes a influenza fue muy baja; por otro lado, por la naturaleza retrospectiva del estudio, no se contó con una lectura protocolizada y estandarizada de los hallazgos de histopatología de las muestras respiratorias, solo se tomaron los hallazgos microscópicos, y no se lograron clasificar todos los casos de neumonía como viral o bacteriana.
Los resultados obtenidos en nuestra investigación se constituyen en el primer acercamiento a los casos fatales de IRA en Colombia durante 5 años de observación y que incluye la revisión de hallazgos histopatológicos en el tracto respiratorio, el presente trabajo es la base inicial para futuras investigaciones, que permitan hacer una descripción más completa de los individuos que fallecen por IRA en nuestro país, en los que se logre establecer la asociación entre la administración de antibiótico y antiviral y disminución de la letalidad, además de ampliar la evaluación de los hallazgos de histopatología y dilucidar la frecuencia de neumonía bacteriana en los pacientes que fallecen con IRA con RT PCR positiva para virus respiratorios.
