Introducción

Las fluoroquinolonas llegaron a ser los antibióticos de mayor prescripción en Estado Unidos entre el año 1995 y 2002¹, por su amplio espectro contra bacterias Gram positivas, Gram negativas y anaerobias. Entre los microorganismos susceptibles se encuentra Helicobacter pylori, el cual puede ocasionar desde gastritis hasta cáncer gástrico y puede afectar hasta al 80% de la población Colombiana². El uso excesivo de antibióticos ha favorecido el incremento de la resistencia de H. pylori a diferentes agentes de primera línea como clartiromicina, obligando a utilizar terapias de rescate que incluyen fluoroquinolonas como levofloxacina o moxifloxacina. Los efectos secundarios comunes (>4%) de levofloxacina incluyen: cefalea, mareos, náusea, diarrea e insomnio, y entre los raros (4% al 1%) aparecen: moniliasis, disnea, angina, dolor abdominal, vómito, dispepsia, brote maculares, prurito, y edema. También se han descrito eventos adversos infrecuentes (<1%) como tendinopatía y artropatía^3,4. El potencial tóxico de las fluoroquinolonas sobre el tejido cartilaginoso parece obedecer a las altas concentraciones (mayores que en plasma) que estas alcanzan en dicho sitio⁴. Debido a lo inusual, y poca descripción en la literatura, presentamos el caso de una paciente previamente sana que usó levofloxacina en asociación con un segundo antibiótico y un inhibidor de bomba de protones como terapia contra H. pylori, y en el curso del tratamiento presentó una artropatía⁴.

Descripción del Caso

Mujer caucásica, 36 años de edad al momento del evento, sin otros antecedentes de relevancia excepto por diagnóstico de enfermedad ácido péptica demostrada hace cinco años mediante endoscopia digestiva superior, la cual reportó esofagitis péptica grado I y gastritis eritematosa antral; la biopsia confirmó inflamación crónica difusa e infestación por H. pylori. Desde entonces recibió tratamiento con diferentes inhibidores de la bomba de protones como omeprazol, lanzoprazol o esomeprazol, según disponibilidad y sin éxito. Debido a la persistencia de los síntomas, le iniciaron tratamiento de rescate con levofloxacina un gramo cada 12 horas, amoxicilina 500 mg cada ocho horas y lansoprazol 40mg cada 24 horas por catorce días. Como tenía antecedentes personales de intolerancia gastrointestinal y disgeusia asociada con el consumo de claritromicina, por lo que no se aconsejó su uso. Al quinto día post-inicio del tratamiento, describe la aparición de mialgias generalizadas; al sexto día presenta artralgias y limitación del movimiento en rodillas y codos, sin compromiso de pequeñas articulaciones.

No realiza tratamiento sintomático, consulta al ortopedista que describe signos inflamatorios locales en rodilla izquierda (edema, calor y eritema), además arcos de movimiento de rodillas y codos limitados por dolor. Con impresión diagnóstica de condromalacia patelar más epicondilitis lateral de codos, se da manejo conservador con ahorro articular, fisioterapia para epicondilitis e isométricos de cuádriceps, además se ordenó radiografía de codos, rodillas y otros paraclínicos. Entre los paraclínicos realizados se reportó cuadro hemático normal, TSH normal, no se encontró déficit de vitamina D, CPK normal, función hepática normal, función renal adecuada, perfil lipídico normal, uroanálisis normal, y factor reumatoide negativo. Se describió la presencia de anticuerpos antinucleares, patrón MSA-2 (cuerpo medio) en dilución 1:80, considerándose este hallazgo como inespecífico y observado principalmente en procesos inflamatorios5. La paciente suspende el tratamiento al séptimo día, e inicia con mejoría progresiva sin necesidad de realizar el tratamiento prescrito por el ortopedista, con resolución completa una semana después.

Discusión

La paciente presentó un episodio de artropatía aguda de codos y rodillas inducida por levofloxacina. Esto por la clara relación temporal entre el tiempo de exposición a la flouroquinolona y la aparición de los síntomas pero, más aún, por la adecuada respuesta clínica observada tras la suspensión del medicamento, incluso con resolución completa de síntomas.

Las artralgias son improbables que se deban a los otro medicamentos que consumió. Amoxicilina no se ha reportado como agente de artopatías, mientras que los inhibidores de bomba de protones sí pueden causarlas como efecto adverso⁶, pero en este caso no hay una relación temporal razonable, puesto que los síntomas aparecieron cinco años después del inicio de su consumo y continuó con estos sin reaparición de los síntomas.

Aplicando el algoritmo de Naranjo para evaluar la causalidad de la reacción adversa a medicamentos, la puntuación obtenida fue 7 de 9 (Tabla 1), lo que corresponde a la categoría de “probable”. Debido a que no hubo re-exposición al medicamento no pudo catalogarse como “segura” ⁽⁷.

Tabla 1 Distribución del puntaje obtenido en el algoritmo de Naranjo aplicado al caso clínico descrito. 

De acuerdo a la puntuación, la reación adversa puede ser DEFINITIVA (PUNTUACIÓN >9); PROBABLE (5 a 8); POSIBLE (1 a 4); DUDOSA (≦ 0)(Este algoritmo esta dispinible en formato electrónico en la página www.aafhospitalaria.org.ar/imagenes/descargas/aafh_algoritmo._xlsx.xls)

Según las notificaciones de casos sospechosos de eventos adversos a medicamentos almacenadas en VigiAccess™, hay 4144 reportes de un total de 68497 casos, que describen artralgia, artropatía, y artritis inducida por levofloxacina⁸, lo que sugiere que estos eventos no son tan infrecuente como reportan los fabricantes. De hecho, la incidencia de desórdenes musculo esqueléticos (artralgia, artritis, tenidopatía y gota) ha sido significativamente más reportada en los estudios fase III en comparación con otros antibióticos durante 12 meses de seguimiento⁴.

Una búsqueda en la base de datos de Medline/PubMed usando como criterios: (arthropathy[TI] AND (“fluoroquinolones”[MeSH Terms] OR “fluoroquinolones”[All Fields] OR “fluoroquinolone”[All Fields]) AND “humans”[MeSH Terms]), permitió identificar 19 artículos relacionados. En la mayoría de ellos se describe artropatía por ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, moxifloxacina, o como familia de antibióticos (fluroquinolonas), pero ninguno directamente relacionado por levofloxacina, por lo que este reporte podría ser uno de los primeros disponibles con ese antibiótico en particular. Adicionalmente, en 12 de esos 19 artículos (63%) los afectados eran niños. Nuestro caso ocurrió en una mujer adulta en edad fértil.

Entre los casos reportados de artralgia y artropatía (dolores en las articulaciones, restricción de los movimientos articulares y edema de la articulación) inducidas por fluoroquinolonas en niños, los síntomas generalmente comenzaron pocos días después del inicio del medicamento y se resolvieron varios días a semanas después de suspender el tratamiento^9,10. En ancianos, existe al menos un artículo de un paciente Chino de 88 años con tuberculosis que requirió adicionar moxifloxacina y que presentó edema y dolor monoarticular cinco días después del inicio del tratamiento y mejoró completamente con la suspensión del fármaco¹¹. Además la reintroduccción del mismo medicamento casi 3 semanas después indujo la reaparición de los síntomas monoarticulares que nuevamente revirtieron con la suspensión¹¹. En adultos jovenes se han descrito al menos dos casos de tendinitis y artropatía tras el uso de ofloxacina en mujeres bajo tratamiento anti tuberculoso, cuyos signos y síntomas aparecieron al 5 día de administración y comprometieron codos y rodillas bilateralmente¹². Aunque nuestra paciente no tenía tuberculosis, también se comprometieron las articulaciones de las rodillas y codos bilateralmente con recuperación completa a las dos semanas.

Siendo levofloxacina el enantiómero S (forma levógira) de ofloxacina racémica¹³, y considerando la similitud clínica observada en adultos jóvenes expuestos a ofloxacina y levofloxacina, nuestro caso sugiere una potencial enantioseletividad del efecto tóxico inducido por las quinolonas que incluyan S-enantiómeros¹⁴.

El potencial de generar artropatía es un efecto tóxico común para las fluoroquinolonas³, y puede persistir el riesgo incluso hasta doce meses después de haber terminado un tratamiento con estos antibióticos⁴. Entre los factores de riesgo de tendinopatía y artropatía inducida por fluoroquinolonas, se han descrito la terapia sistémica previa con corticosteroides, insuficiencia renal, diabetes mellitus, actividad deportiva, historia de trastornos musculo-esqueléticos previos y edad mayor de 60 años. Ninguno de estos se presentó en nuestro caso clínico, otros factores como la obesidad, hiperlipidemia e hiperparatiroidismo son factores de riesgo de tendinopatía o ruptura tendinosa, y su potencial puede ser exacerbado por el uso concomitante de fluoroquinolonas.

La etiología sigue siendo desconocida. Probablemente sea multifactorial (p. ej., estrés mecánico, isquemia, efecto tóxico directo). Los hallazgos en modelos animales, indican que las quinolonas ejercen un impacto negativo sobre la migración y la proliferación de los tenocitos, así como sobre el metabolismo del colágeno, además de interferir con la actividad mitocondrial en los condrocitos articulares inmaduros y causar inhibición de proteinquinasas que resultan en apoptosis celular de los condrocitos⁴. También es posible que la artropatía y la tendinitis inducidas por quinolonas sean manifestaciones diferentes del mismo efecto tóxico sobre los componentes celulares de las estructuras del tejido conectivo secundario a las propiedades quelantes de magnesio de las fluoroquinolonas, lo que conduce a la formación de radicales y finalmente a las lesiones irreversibles del cartílago⁴.

El diagnóstico es eminentemente clínico, como se presentó en este caso. El tratamiento se basa en suspender el uso del antibiótico implicado, además de reposo y seguimiento durante un mes vigilando la aparición de complicaciones, incluida la ruptura tendinosa9. Puede agregarse al tratamiento medicamentos antiinflamatorios y analgésicos, y terapia física incluyendo la diatermia por ultrasonido, la electroterapia, entre otros. Si hay ruptura tendinosa puede tratarse de forma conservadora mediante inmovilización y reposo prolongado o, más frecuentemente, mediante cirugía. En general, los fabricantes de éstos medicamentos sugieren que una vez se sospecha tendinopatía asociada a flouroquinolonas, el paciente no debe ser reexpuesto⁴.

Conclusión

Los profesionales de la salud deben ser conscientes de la posibilidad de artropatía por quinolonas principalmente por levofloxacina. La interrupción inmediata de la medicación y el reposo de la articulación son el pilar fundamental en el tratamiento.