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Introducción
Durante los últimos meses, desde el comienzo de la pande mia causada por el virus del Síndrome Respiratorio Agudo Severo tipo 2 (SARS-CoV-2), los datos epidemiológicos de muchos países informan de algunos niños con una presen tación clínica similar a la de la enfermedad de Kawasaki (EK). Algunos de estos pacientes también desarrollaron una nove dosa presentación clínica del síndrome inflamatorio multisis témico en niños (MIS-C, por sus siglas en inglés)1. En Londres, se describió un grupo de ocho niños con características clí nicas de la enfermedad de Kawasaki, presumiblemente rela cionadas con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que también se asociaba con shock. El estado clínico de al gunos niños mejoró con el tratamiento farmacológico; sin embargo, otros requirieron apoyo de cuidados críticos2.
Sin embargo, no hay un consenso claro sobre la enfermedad de Kawasaki, y su relación con la infección por SARS-CoV-2 y MIS-C. Todavía hay dificultades para diferenciar los tres gru pos generales que comprenden las características clínicas: EL, enfermedad similar a Kawasaki (KLD), y MIS-C. Se considera que un caso de EK es un paciente con fiebre de cinco o más días de duración (o fiebre hasta la fecha de administración de inmunoglobulina intravenosa, si se administra antes del quinto día de fiebre), y la presencia de al menos cuatro de los siguientes signos: erupción cutánea, linfadenopatía cer vical (de al menos 1,5 cm de diámetro), inyección conjuntival bilateral, cambios en la mucosa oral y cambios en las extre midades periféricas3,4. Los pacientes cuya enfermedad no se ajustaba a la definición del caso anterior fueron definidos como EK atípico, incompleto o KLD5.
El EK se asocia con altos niveles de varias citoquinas, tales como IL-2, IFN-y, IL-6, e IL-86. La virulencia del SARS-CoV-2 podría ge nerar una respuesta inmunológica severa, que se ha propuesto como un factor relevante causante de un EK o KLD. No obstan te, los niños con infección por COVID-19 desarrollaron EK, pero con una presentación clínica grave en la mayoría de los casos; sin embargo, todavía se desconocen los mecanismos7.
Asimismo, las agencias de salud han estudiado el MIS-C, con criterios de diagnóstico similares a los del EK8. La Organiza ción Mundial de la Salud (OMS) definió un caso de MIS-C si un niño de 0 a 19 años de edad cumple al menos dos de los siguientes criterios: erupción o conjuntivitis bilateral no purulenta o signos de inflamación mucocutánea (oral, ma nos o pies); hipotensión o shock; características de disfunción miocárdica, pericarditis, valvulitis o anomalías coronarias; evidencia de coagulopatía; o problemas gastrointestinales agudos (diarrea, vómitos o dolor abdominal) (9.
Aunque la causalidad entre COVID-19 con MIS-C todavía está siendo estudiada, su presentación clínica es peor que los casos habituales de COVID-19 y EK/KLD en niños. Su diagnóstico puede ser difícil en el contexto de la pandemia. Además, un diagnóstico preciso del MIS-C es esencial para un tratamiento temprano y adecuado de los pacientes10. Este estudio tuvo como objetivo sintetizar las características epi demiológicas de los niños COVID-19 con MIS-C, KLD y EK.
Métodos
Este examen sistemático sigue los lineamientos PRISMA 2020 Material Suplementario, (Tabla S3) (11. Se incluyeron estudios que evalúan para una población infantil (es decir, aquellos <18 años) con sospecha o confirmación de infección por CO VID-19 y al menos un paciente con un diagnóstico sospecho so o confirmado de EK, KLD o MIS-C.
Fuentes de datos
Se realizaron búsquedas en PubMed, Scopus, Web of Science, Embase y en sitios web de preimpresiones/prepruebas (“Otras fuentes”; https://www.medrxiv.org). La estrategia de búsque da completa está disponible en el Material Suplementario, Tabla S1. Se realizó una búsqueda de todas las cohortes, sec ciones transversales y series de casos o estudios de informes de casos, sin restricciones de idioma, sin restricción de fecha hasta el 31 de Mayo del 2021. Se excluyeron las revisiones sis temáticas, las revisiones narrativas, las actas de conferencias, los editoriales y las cartas al editor sin datos originales. Defi nimos un reporte de caso como una descripción de un caso con tres o menos pacientes, una serie de casos como cuatro o más pacientes12. Adicionalmente, la serie de casos incluye el seguimiento de todos los pacientes con una presentación clínica o síndrome específico, sin grupo de control.
Desenlaces
Los resultados primarios fueron las características clínicas y epidemiológicas asociadas con EK, KLD y MIS-C. Además, evaluamos la duración de la hospitalización.
Selección de los estudios
De acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, dos autores (CSR y MVS) examinaron independientemente los resultados de la búsqueda por título y resumen. Se seleccio naron los estudios relevantes y se buscaron por texto com pleto para la siguiente fase de evaluación. Las discrepancias se consultaron con otro autor (JBM) y se llegó a un consenso. La selección de los artículos en cada etapa del proceso de revisión se realizó utilizando el programa informático End note X9®.
Extracción de datos
Tres autores (CSR, MVS y DCM) extrajeron los datos de forma independiente usando hojas de cálculo de Excel pre-diseña das. Una vez más, las discrepancias fueron consultadas con otro autor (JBM). Los datos extraídos de cada estudio fueron: Autor, año, país, tipo de investigación, número de pacientes, edad, sexo, características clínicas por enfermedad, diagnós tico de COVID-19, tratamiento, ingreso en la unidad de cui dados intensivos (UCI), necesidad de oxigenación por mem brana extracorpórea (ECMO), duración de la hospitalización y muerte. Para la extracción de las características clínicas y el número de pacientes con EK, KLD, o MIS-C consideramos: a) Las características clínicas y el número de pacientes diagnos ticados con EK, KLD, o MIS-C siguiendo los criterios de los es tudios seleccionados; b) Nuestro equipo de revisión extrajo los criterios de resultado clínico individuales de cada uno de los estudios incluidos; c) Consideramos “No registrado (NR)” si no se pudo encontrar información en los puntos “a” y “b”. La ECMO, el ingreso en la UCI y las muertes se describieron en los resultados sólo de acuerdo con los estudios que in formaban sobre la existencia de eventos. En cuanto al trata miento, consideramos: a) “NR” si los estudios no reportaron resultados; b) “0 (0%)” si los autores reportaron que la droga específica no fue usada. Consideramos la posibilidad de una presentación superpuesta de EK o KLD con MIS-C en el mis mo paciente, o una presentación independiente de MIS-C en un paciente sin EK ni KLD.
Evaluación del riesgo de sesgo
Dos autores (DCM, JBM) realizaron de forma independiente la evaluación del riesgo de sesgo. Los estudios se evaluaron mediante una herramienta que evalúa la calidad metodoló gica de las series de casos e informes de casos14. Esta he rramienta incluye cuatro dominios independientes: Selección (los casos representan la experiencia de todo el centro/inves tigador), determinación (las exposiciones y los resultados se determinaron adecuadamente), causalidad (hay suficientes pruebas, como la temporalidad, la relación dosis-respuesta y la exclusión de otras causas, para proponer una relación de causalidad) y presentación de informes (los casos se pre sentan con suficiente detalle para su replicación o para hacer una inferencia).
Resultados
Selección de los estudios
La búsqueda arrojó 1410 resultados. Después de excluir los duplicados, se examinaron 705 títulos y resúmenes, de los cuales se excluyeron 663, y se evaluaron detalladamente 42 artículos científicos. Finalmente, se incluyeron 16 estudios en la síntesis cualitativa1,2,5,17-29 (Figura 1).
Características de los estudios incluidos
La Tabla 1 muestra que de los 16 estudios incluidos, cinco fue ron comunicados por los Estados Unidos, cinco por Francia, tres por el Reino Unido, dos por Italia y uno por la India. Seis estudios eran informes de casos1,5,17,19,21,24, y 10 estudios eran series de casos2,17,18,20,22,25-29. Se notificaron 367 casos, con eda des comprendidas entre los 6 meses y los 10 años, y 226 (62%) eran mujeres. En cuanto al tratamiento, los pacientes recibie ron aspirina (149/192, 77,6 %), metilprednisolona (181/224, 66,7 %), e inmunoglobulina intravenosa (IGIV) (300/306, 98 %). Once pacientes con MIS-C (11/290, 2,8%) necesitaban una ECMO. Tres estudios informaron de la muerte de seis pacien tes con MIS-C18,25,26. Ocho estudios informaron de pacientes ingresados en la UCI (224 pacientes) (2,17,19,20,22,25-27.
Tabla 1 Características básicas de los estudios incluidos
* En este estudio, el MIS-C se define como el síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki.
SD= Desviación estándar; IQR= Rango intercuartil; EK= Enfermedad de Kawasaki; MSIS= Síndrome inflamatorio multisistémico; ECHO= Ecocardiograma; PT= Tiempo de protrombina; PTT= Tiempo parcial de tromboplastina; NR= No registrado; IVIG= Inmunoglobulina intravenosa
Evaluación del riesgo de sesgo
En los cuatro dominios identificados en la herramienta de evaluación, observamos que en el dominio Selección, ocho estudios tenían un bajo riesgo de sesgo17,20,22,25-29, y sólo uno no estaba claro26. En cuanto a la Determinación, siete estudios tenían un bajo riesgo de sesgo20,22,25-29, y sólo uno no estaba claro26. Con respecto a la Causalidad, ocho estudios tuvieron un bajo riesgo de sesgo19,20,22,25-29. Por último, ocho estudios tuvieron un bajo riesgo de sesgo en el ámbito de la presenta ción de informes17,20,22,25-29. Material Suplementario. (Tabla S2).
Desenlaces primarios en Enfermedad de Kawasaki, KLD, and MIS-C con COVID-19
En el contexto de COVID-19, el 75,2 % (276/367) dieron positivo en la prueba molecular o serológica. En cuanto al EK y KLD, las características clínicas asociadas, comunicadas por los estudios, fueron fiebre durante cinco o más días (286/367, 77,9 %), erup ción cutánea (245/367, 66,8 %), conjuntivitis (216/367, 58,9 %), anormalidades orales/labiales (183/367, 49,9 %), linfadenopatía (75/367, 20,4 %) y cambios de extemidad (126/367, 34,3 %). Los pacientes con EK fueron el 15,8% (58/367), y los pacientes con KLD fueron el 23,7% (87/367). El informe o no de las caracte rísticas clínicas asociadas con el MIS-C fueron heterogéneas. Estas características clínicas fueron fiebre durante tres días o más (292/367, 79,6%), hipotensión/choque (46/69, 66,7%), ca racterísticas de disfunción miocárdica o anormalidades coro narias (249/319, 78.1%), evidencia de coagulopatía (220/242, 90,9 %), trastornos gastrointestinales agudos (259/293, 88,4 %), marcadores de inflamación elevados (273/291, 93,8 %) y ningu na otra causa microbiana evidente de inflamación (6/20, 30 %). Los pacientes con MIS-C relacionados con COVID-19 fueron el 93,5% (290/310). Finalmente, la duración de la hospitalización en todos los pacientes incluidos osciló entre 5-14 días para EK y KLD, y 4,3-13 para MIS-C. Figura 2
Discusión
En esta revisión sistemática, describimos los datos de 367 pacientes. Sólo el 75,2% de ellos fueron positivos para CO VID-19. El 93,5% cumplía los criterios diagnósticos para el MIS-C, por lo que había más pacientes con este diagnóstico, en comparación con EK o KLD. Los medicamentos más fre cuentes fueron la aspirina, metilprednisolona e IGIV. La nece sidad de ECMO no fue mayor en estos pacientes a pesar de estar posiblemente asociada con complicaciones del MIS-C. Finalmente, seis muertes se relacionaron con el MIS-C en un solo estudio.
Durante la actual pandemia debida a la COVID-19, se han producido cambios significativos en el reconocimiento de las manifestaciones clínicas y las complicaciones en los pacientes afectados27. Se esperan complicaciones mediadas por la inmu nidad en este entorno, como se observó parcialmente ante riormente en otros coronavirus zoonóticos emergentes, como el SARS-CoV en 2002-2003 y el MERS-CoV en 2012-201315. No obstante, se han descrito múltiples nuevos hallazgos clínicos en relación con COVID-19. En el caso de la población pediátri ca, al principio de la pandemia se creía erróneamente que los niños y adolescentes eran menos susceptibles a la infección y a las complicaciones. Sin duda, los informes iniciales mostra ron que la tasa de letalidad era significativamente menor en la población más joven16. Pero, más tarde, en abril de 2020, un número creciente de informes que describían casos con dife rentes presentaciones de EK y COVID-19, sugirieron una posi ble asociación17. Algunas semanas más tarde, la OMS declaró que esta condición debería estar relacionada con el MIS-C en niños y adolescentes con COVID-199.
Es necesario comprender los mecanismos fisiopatológicos de EK y el MIS-C para tener una mejor perspectiva de las manifestaciones clínicas. Un estudio sugirió que las proteínas de choque térmico y los superantígenos se asocian con el desarrollo de la enfermedad de Kawasaki28. Por lo tanto, tie nen alguna relación con la infección del coronavirus humano y sus implicaciones a nivel molecular en el cuerpo humano.
Una intervención eficaz de la inmunidad innata es esencial para combatir las etapas tempranas de la infección del virus citopático primario. El daño tisular en COVID-19 está media do por la inmunidad innata del huésped, que implica una tormenta de citoquinas que se asemeja a la activación de los macrófagos2. Además, las células T citotóxicas y las células asesinas naturales son necesarias para generar una respuesta inmunológica efectiva contra los virus. Esta respuesta causa un agotamiento funcional del sistema inmunológico, y más tarde, la progresión de la enfermedad. Los pacientes con COVID-19 se presentaron con un número significativamente menor de linfocitos y un mayor número de neutrófilos en la sangre. Significativamente, los linfocitos CD8+ y las células asesinas naturales se redujeron en las infecciones graves29.
Estudios limitados han asociado las características clínicas del EK con una presentación paralela de COVID-19 y han infor mado de la coincidencia de estas dos presentaciones clínicas5 (Figura 1). Aunque el 75,2% de los pacientes pediátricos in cluidos en nuestra revisión tenían una infección positiva por COVID-19. Por ejemplo, un estudio en siete pacientes con firmados con COVID informó de las siguientes manifestacio nes: fiebre implacable (38-40°C), erupción cutánea variable, conjuntivitis, edema periférico y dolor generalizado en las extremidades con síntomas gastrointestinales significativos. En cuanto a los síntomas gastrointestinales, se ha identifica do que el SARS-CoV-2 infecta a los enterocitos a través de la IECA2, y puede haber diarrea en el paciente24. Los mismos autores describieron que todos progresaron a un shock ca liente y vasogénico, refractario a la resucitación de volumen, y eventualmente requiriendo noradrenalina y milrinona para el soporte hemodinámico. Sin embargo, a pesar de la grave dad de la presentación clínica, encontramos que de los 290 pacientes reportados, sólo 11 pacientes recibieron ECMO, y seis de ellos murieron. Además, se necesitan estudios pros pectivos para describir la tasa de complicaciones y la mor talidad de esta nueva presentación clínica. Por otro lado, el diagnóstico de KLD se establece cuando no se han cumplido todos los criterios de EK, por lo que su enfoque y prognóstico podrían ser los mismos.
En relación con el MIS-C, el síndrome puede ser una conse cuencia de una respuesta inmunológica anormal al virus, con algunas similitudes clínicas con el EK, el síndrome de activa ción de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas. Además, muchos niños tienen pruebas negativas de reacción en cadena de la polimerasa para el SARS-CoV-2. Aún así, tie nen una serología positiva, lo que apoya la hipótesis de que el MIS-C está relacionado con la desregulación inmunológica que ocurre después de que la infección aguda ha pasado9. De esta manera, la presentación general del MIS-C parece superponerse a la del EK con diferencias notables en lo que respecta a sus complicaciones y a la participación de siste mas adicionales en el cuerpo humano.
El diagnóstico de EK utiliza un criterio basado en los sig nos y síntomas clínicos22. La importancia de un diagnóstico oportuno radica en la necesidad de identificar las posibles complicaciones asociadas21. El EK involucra vasos pequeños y medianos de varios órganos con predilección por las arte rias coronarias. En cuanto al MIS-C, algunas características son como las de EK y el síndrome de shock tóxico, por lo que asumimos que esta etiología está asociada con EK en el contexto de COVID-19. Sin embargo, su asociación aún no ha sido aclarada19.
Por lo tanto, debe quedar claro que la enfermedad de Kawa saki es una rara vasculitis pediátrica aguda, con aneurismas de las arterias coronarias como su principal complicación. El diagnóstico se basa en la presencia de fiebre persistente, exantema, linfadenopatía, inyección conjuntival y cambios en la mucosa y las extremidades24. Además, en la presentación conjunta de pacientes con EK y SARS-CoV-2 como agente desencadenante, puede representar una enfermedad emer gente similar a la de Kawasaki, por lo que este cuadro no cumple todos los criterios para ser diagnosticado como EK. Debemos considerar que un diagnóstico de KLD también es posible en ausencia de SARS-CoV-2.
Asimismo, hay dos hipótesis que los autores de este estudio proponen, dependiendo de los hallazgos en las tablas etioló gicas abordadas. La primera hipótesis determina la posibili dad de que el MIS-C sea una complicación de la consecuen cia de la asociación de EK o KLD en pacientes pediátricos con el COVID-19. Esto se apoya en nuestros hallazgos de los estudios que diagnosticaron a los pacientes con EK/KLD y se complicaron por una condición inflamatoria multisistémica, como el MIS-C.
Nuestra segunda hipótesis es que la MIS-C es un cuadro di ferente al de EK/KLD en la asociación con el SARS-Cov-2. Esta hipótesis está apoyada por los hallazgos reportados, donde los pacientes pediátricos admitidos por la COVID-19 desarro llaron un síndrome multisistémico diagnosticado como MIS-C y no fueron diagnosticados como EK o KLD.
Por otra parte, se ha formulado la hipótesis de que algunos niños pueden estar genéticamente predispuestos a una res puesta inflamatoria más exagerada a ciertos virus. Una vez expuestos al virus específico, los niños montan esta respues ta inflamatoria exacerbada que se manifiesta clínicamente como lo que ahora se define como EK20. Un retraso en el diagnóstico del EK podría llevar a un sobre y un subtrata miento y evitar que los profesionales consideren otras condi ciones hiperinflamatorias o infecciosas3. Por lo tanto, es im portante buscar activamente los signos o síntomas relaciona dos con la enfermedad de Kawasaki y el síndrome MIS-C en los niños pediátricos para hacer un diagnóstico y tratamiento oportunos. Encontramos que la mayoría de los niños recibie ron algún tipo de tratamiento inmunomodulador con metil prednisolona e IVIG, además de aspirina como prevención de complicaciones. Aparentemente, este tratamiento podría disminuir la tasa de mortalidad porque si la tasa de morta lidad reportada en todos los estudios incluidos es baja. Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos aleatorios y estudios de cohorte para evaluar la eficacia de este tratamiento en pacientes con infección por COVID-19 con MIS-C y EK/KLD.
Actualmente, todavía hay un número limitado de informes publicados sobre MIS-C y COVID-19. Se han notificado pre suntos casos clínicos pediátricos compatibles con MIS-C asociado a COVID-19 en niños y adolescentes de Europa y América del Norte. Sin embargo, era de esperar ya que, en estas regiones, la carga de COVID-19 estaba aumentando durante los primeros meses de la pandemia18. Sigue siendo necesario realizar más estudios que evalúen el curso clínico de los pacientes pediátricos diagnosticados con COVID-19, en particular en lo que respecta a la posible asociación con el EK o el MIS-C y su pronóstico.
Sólo incluimos estudios de casos sin un grupo de compara ción, por lo que es imposible determinar la asociación clínica o la causalidad. Además, no proporcionan suficientes prue bas para la toma de decisiones, por lo que esta revisión sis temática se orienta a la descripción de los hallazgos clínicos y propone una nueva hipótesis que tuvo que ser evaluada en estudios longitudinales.
La mayoría de los pacientes fueron diagnosticados con MIS-C. Algunos pacientes han desarrollado una amplia gama de características clínicas compatibles con EK en el contexto de COVID-19. Todos los pacientes que acudieron por sintoma tología y confirmaron el diagnóstico fueron hospitalizados; por lo tanto, se necesitan medidas clínicas de prevención, diagnóstico y tratamiento. EK o KLD puede asociarse a CO VID-19 en niños, y pueden complicarse con MIS-C. El tiem po de hospitalización es prolongado si se presenta EK o KLD asociado a COVID-19 en niños.
