Portuguese (pdf)
Article in xml format
Article references
Automatic translation
Send this article by e-mail
Cited by SciELO 
Cited by Google 
Similars in
SciELO 
Similars in Google 
Permalink
As crises econômica e política, acentuadas pelo abandono do acordo de Paris, a suspensão de apoio à UNESCO por Estados Unidos e Israel, agravam as reduções orçamentárias em saúde, cuidado ambiental, direito e qualidade de vida.
Doenças da pobreza são causa e consequência de violações dos direitos humanos 1, matam mais de meio milhão de pessoas/ano, provocando perdas de difícil estimativa quanto à produtividade e tempo de vida 2. Verminoses e viroses são muito conhecidas e recebem grande investimento, público e privado. Outras permanecem obscuras, subnotificadas 3, sem espaço nas grades curriculares de graduação, mesmo em regiões endêmicas, caso dos acidentes por animais peçonhentos.
As consequências clínicas e perdas socioeconômicas, pelas hospitalizações, tempo de internação, mortes e aposentadorias por invalidez 4, fizeram a Organização Mundial de Saúde (OMS) incluir tais emergências como doenças tropicais negligenciadas em 2009 e 2017 5. Acidentes peçonhentos matam mais que malária e a África subsahariana perde 2 milhões de Anos de Vida Ajustados por Incapacidade (Disability-Adjusted Life Years -DALYs)/ano por envenenamentos ofídicos 6.
Sendo uma das maiores biodiversidades, a América Latina abriga inúmeras espécies causadoras dessas doenças ambientais e do trabalho, mas a liderança de ocorrências pertence à África e Ásia 7. A ampla distribuição, associada à mobilidade humana, a urbanização e a crescente curiosidade em explorar a natureza, tornam esses acidentes mais frequentes.
Na década de 1990 existiam mais de 50 produtores (públicos e privados) de soros no mundo, 57 em 1991 e 53 em 1993 8. Em 2012, apenas 46 9. Em 2015 esse número persistia 6 apesar da desatualização dos cadastros junto à OMS, impedindo a obtenção de informações sobre adesão às Boas Práticas Laboratoriais (BPL) e Fabris (BPF).
Apesar da "aparente" disponibilidade de produto, o acesso dos acidentados ao atendimento é difícil, são poucos os profissionais treinados e o custo por ampola é alto 10,11, particularmente nas regiões de maior ocorrência - países pobres. A produção africana de soro supre 25% da demanda 12. A situação piorou com o encerramento da produção do FAV-Afrique (soro polivalente para serpentes africanas) pela Sanofi-Pasteur em 2014 e o fim dos estoques em 2016.
Contas hospitalares, atingiram US$150 mil num paciente americano picado por cascavel. Razões desse custo são despesas hospitalares (70%) 10. Excluídas tais despesas, além das regulatórias, de registro do produto, ensaios clínicos e comercialização, o custo cairia para US$110/ampola, no caso de uma produção hipotética de 500 mil unidades/ano. A produção no México, diminuiria o preço para US$14/ampola, ainda inacessíveis para populações vulneráveis 7,13,15. Raros são países como o Brasil, cujo sistema de saúde universal (SUS) trata gratuitamente envenenados.
A produção brasileira de soros é responsabilidade de quatro laboratórios, o Centro de Pesquisa e Produção de Imunobiológicos (CPPI), a Fundação Ezequiel Dias (FUNED), o Instituto Butantan (IB) e o Instituto Vital Brazil (IVB). A adoção das BPF pela Agência Nacional de Saúde (ANVISA RDC 17/2010) por recomendação da OMS, exigiu uma reconfiguração das linhas fabris e em 2014 a ANVISA instituiu a produção compartilhada de soros até 2016.
Esta estratégia disponibilizou os insumos em cada centro, para que, durante a reforma de um laboratório, os soros fossem produzidos pelos outros, mantendo níveis mínimos de distribuição. Como a capacidade individual de produção não é equivalente, houve redução de aproximadamente 50% na entrega dos soros ao SUS [Nota Informativa do Ministério da Saúde (MS)]. A escassez não foi reconhecida pelas autoridades brasileiras. OMS, passou a fazer uma distribuição "mais criteriosa" dos nove antivenenos e publicou adequações de tratamento dos acidentados, visando reduzir o consumo de soro antibo-trópico em 21% e antiescorpiônico em 33% 16.
Posteriormente às reformas, o ib passou a contar com a produção dos soros equinos hiperimunes validada experimentalmente, isenta de microorganismos. A produção distribuída ao MS em 2016 foi aproximadamente 196 mil ampolas e até setembro/2017 cerca de 142 mil, abaixo dos valores de 2013 (acima de 240 mil ampolas). O IVB produziu em 2016, 84851 ampolas e em 2017 (janeiro a maio) 21846 ampolas de soros antibotrópico, anticrotálico e antiescorpiônico, destinadas ao MS para redistribuição nacional.
Discutiremos aspectos de inovação tecnológica e comunicação em saúde, visando a retomada sustentável da autossuficiência em soros antipeçonhentos.
Sistemas de informação dos acidentes peçonhentos
Sistema de Informação em Saúde (SIS) é todo processo que permita coleta, armazenamento, processamento, recuperação e disseminação de informações digitais, apoiando funções operacionais, gerenciais e de tomada de decisão em saúde. Os SIS, assistenciais ou epidemiológicos, são ferramentas de diagnóstico para intervenções mais aproximadas das necessidades da população. Prezam por boa cobertura, planejamento na coleta abrangente; exatidão e pontualidade, para disponibilização da informação em tempo hábil e decisão acertada em tempo correto. A pontualidade é garantida pela regularidade de coleta e atualização dos bancos de dados 17.
sis são alimentados por notificações, comunicação da ocorrência de doenças ou agravos, à autoridade sanitária, por profissionais de saúde ou qualquer cidadão, para adoção de medidas de intervenção. Sua reunião sistematizada compõe um Sistema de Informação próprio, possibilitando o acompanhamento dos fenômenos, distribuição e tendências. Deficiências nos SIS refletem falhas na concepção do formato dos dados, desde registros até sua transmissão. No Brasil, são comuns disparidades nos dados entre localidades e instâncias de produção. Entretanto, fontes primárias de informação, como forma de avaliar a qualidade dos dados em saúde são pouco estudadas.
Vital Brazil percebendo a importância de informações sobre acidentes peçonhentos, no início da produção de soros no Brasil, criou o "Boletim para observação de accidente ophidico" (1901). Enviado com o soro, solicitava-se seu preenchimento e devolução ao produtor pelos usuários. Iniciou-se a troca de soro por informações, posteriormente usada pelo IVB 18, a base dos atuais sistemas brasileiros de informação para acidentes peçonhentos.
Na década de 1970 houve falta generalizada de soros. Sua disponibilização era regulada pelo mercado, cabendo à Central de Medicamentos do MS a aquisição de uma parcela para distribução aos órgãos governamentais.
Em 1986, um acidente ofídico em Brasília, mata o filho de um diplomata, pela falta de antídoto, exterioriza-se a "crise da falta de soro", revelando a altíssima taxa de óbitos e sequelas por esse agravo, predominantemente em populações rurais e pobres. A crise avançava desde 1983 com a saída da "Syntex do Brasil", devido falhas na produção detectadas pelo ms. A interrupção dessa produção (300 mil ampolas/ano), levou a paralisação quase total do abastecimento. A produção brasileira ficou restrita aos laboratórios oficiais: IB, IVB e FUNED, incapazes, de suprir o país devido suas crises orçamentárias históricas, obsolescência de instalações e falta de recursos humanos 18.
Em 1986, o MS reestruturou os sistemas de suprimento de soros, criando o Programa Nacional de Ofidismo. Através do sinan (Sistema de Informação de Agravos de Notificação), os acidentes passaram a ser notificados compulsoriamente e as informações utilizadas como ferramenta de racionalização do abastecimento pelas Secretarias Estaduais de Saúde (SES) e MS. Repetia-se a troca de soro por informação, idealizada por Vital Brazil.
Com a estabilização da produção, houve um afrouxamento da obrigatoriedade de notificação. Dificuldades de comunicação, entraves burocráticos e despreparo dos profissionais, causaram deficiências sérias na qualidade dos dados 19.
O controle das notificações regulariza-se em 2006. Porém, nem todas as informações nas Fichas de Notificação foram disponibilizadas ao sinan, fato que acontece até hoje (2018). A falta de acesso amplo a esses dados impede que parâmetros importantes sejam considerados em estudos epidemiológicos. Associações entre tipo de acidente, sintomatologia, soro utilizado ou gravidade do acidente e número de ampolas aplicadas, não são verificáveis pela consulta ao site, dificultando análises sobre qualidade de diagnóstico, eficiência de tratamento e qualidade do preenchimento dos dados.
Alterações da ficha de notificação em 2006 pioraram o problema, caso da exclusão do campo "identificação da espécie causadora" nos acidentes escorpiônicos. Apesar das dificuldades e erros na identificação das espécies causadoras de acidentes pelos profissionais de saúde, a retirada desse campo da ficha é "solução" simplista. Ações para manter a qualidade da informação seriam mais apropriadas.
A exclusão do subcampo "cura com sequela" no campo "evolução do caso", impede o dimensionamento da mor-bidade, pois sequelas são muito comuns nos acidentes peçonhentos. Falta de sincronia e interligação dos Sistemas de informação nas esferas federal, estadual e municipal, resultam em discrepâncias na apresentação e análise dos dados 20, num país continental, megadiverso biologica e sócio-economicamente, carente de estudos epidemiológicos regionalizados e robustos sobre acidentes peçonhentos.
Evolução da soroterapia
Quando da descoberta do soro antiofídico por Calmette em 1894 acreditava-se que o produto preparado com veneno de Naja neutralizasse todos os envenenamentos, mas logo depois, Vital Brazil descobre a especificidade do soro 18, achados base das práticas médicas atuais de tratamento.
Desde os levantamentos de incidência de acidentes e entrega das primeiras partilhas de soro em 1901, houve decréscimo de 50% nos óbitos até os níveis atuais entre 2,6% a 4,6% ao ano (Hospital Vital Brazil, IB).
A primeira geração de soros não atendia condições de assepsia. BPL e BPF tem melhorado a efetividade da so-roterapia e minimizado manifestações sistêmicas. Antivenenos são imunoglobulinas purificadas ou fragmentos F(ab')2 (66,68,69), estes últimos reduzem a incidência de reações adversas 21.
Países, onde há dificuldades de identificação do agente causador pelo quadro clínico do paciente, desenvolveram testes de identificação de venenos circulantes para agilizar e melhorar a soroterapia.
Um teste rápido (15 a 20 minutos) australiano detecta venenos inoculados pelas serpentes Notechis, Pseudonaja, Pseudechis, Acanthophis e Oxyuranus, o SVDK (CSL® Ltd) (Snake Venom Detection Kit), como um teste ELISA (http://www.csl.com.au/docs/92/398/svDK_Product_Le-aflet,0). Resultados detectam até 0,01ng/ml do veneno inoculado, permitindo a definição do soro para tratamento. Eles são prontos para uso, acompanham reagentes e não exigem equipamento, utilizando urina, plasma, soro, sangue total ou tecido afetado. Erros de até 10% em diagnósticos de acidentes pela Pseudonajae Notechis e resultados incorretos foram constatados em 14% dos envenenamentos, em pacientes criadores dessas serpentes, especialistas na sua identificação. Falsos negativos e falsos positivos somam 25% dos pacientes testados. Assim, o kit deve ser um coadjuvante na seleção do soro, combinado às bases clínica e laboratorial, associadas à distribuição geográfica da serpente e do local onde ocorreu o acidente 22.
Reatividade cruzada entre os 5 antisoros do kit foi registrada com os venenos das serpentes filogeneticamente próximas (Pseudonaja, Oxyuranus e Pseudechis), em contraposição às mais afastadas (Pseudechis, Acanthophis e Note-chis). Sua utilização em países subdesenvolvidos é inviável devido aos custos 23.
Soros específicos para determinadas áreas são necessários, devido à variabilidade geográfica entre venenos 24,25, caso de Bothrops caribbaeus e Bothrops lanceolatus das ilhas de Santa Lucia e Martinica. Esses venenos causam acidente sem coagulopatia, porém pacientes podem desenvolver trombocitopenia 26 e não raro (30 a 40%) 27, trombose intracraniana fatais 26,28.
A venômica desses venenos, mostra diferenças na composição e abundância das toxinas 26. O antiveneno polivalente para crotalíneos, da Costa Rica, neutraliza as atividades letal, hemorrágica, proteolítica e de fosfolipase A. A Sanofi-Pasteur, desenvolveu o soro específico para B. lanceolatus, o Bothrofav. Porém, ele é utilizado indiscriminadamente em pacientes das duas ilhas, apesar do conhecimento das diferenças geográfica, filogenética e ontogenética dos venenos e da existência do soro da Costa Rica.
O futuro dos soros antipeçonhentos
O avanço contra o ofidismo prossegue com a condução de Ensaios Clínicos. Nos eua, um estudo prospectivo, mul-ticêntrico, cego, randomizado, controlado, fase III, comparou a eficiência dos antivenenos F(ab')2 ao Fab (ovino), contra a coagulopatia tardia seguida de hemorragia e morte no pós alta, dos envenenamentos por Crotalíneos. O F(ab')2 mostrou-se superior ao Fab na neutralização dessa coagulopatia 30.
Estudos pré-clínicos com soro poliespecífico mexicano (BIRMEX), baseados na epidemiologia dos acidentes por Bothrops jararaca (Brasil), B. atrox (Peru e Colômbia), B. diporus (Argentina) e B. mattogrossensis (Bolívia), B. Asper (Costa Rica), apontaram neutralização cruzada, mas baixa contra atividades defibrinogenante e coagulante de B. asper e B. atrox (Colômbia) 29.
Em 1993, soros para Bothrops jararaca, produzidos pelo IB, IVB e FUNED foram comparados por teste randomi-zado. Não houve diferença em eficácia porém, reações anafiláticas foram mais frequentes com o soro IB, provavelmente pelas quantidades maiores de proteínas e imunoglobulinas 31, sugerindo uma reavaliação das doses de tratamento. Em 2004 aventou-se a necessidade de um soro específico para Bothrops atrox (sBa), um importante agente etiológico amazônico. Um ensaio randomizado, comparou a efetividade do SBa ao soro botrópico laquético distribuído pelo MS, sem encontrar diferenças significativas 32.
Soro contra Daboia, Echis, Hypnale, e Naja do Sri Lanka e continentais 24,33, mostrou-se efetivo em testes pré-clínicos, estando apto a estudos clínicos, neutralizando atividades tóxicas e enzimáticas desses venenos, melhor do que o produto indiano comercializado naquele país 24. O desenvolvimento e teste desse antiveneno, incluindo pela primeira vez o veneno de Naja, pouco imunogênico em cavalos, reforça o valor e a importância das parcerias internacionais no enfrentamento ao ofidismo 34.
A iniciativa do desenvolvimento de um soro regional asiático, vem de encontro às recomendações da OMS, para que os países pobres se estruturem para produzir e testar (Fase I a m) antivenenos próprios, encurtando o tempo entre descobrimento e acesso à população.
A imprensa (The Hindu - Mumbai 29/09/2017), divulgou que a Índia busca um soro antiofídico uniformemente potente e efetivo para todo país (89), pois atualmente, pacientes demandam um número de ampolas díspare para tratamento, na dependência da região do país. O Indian Institute of Science, através da iniciativa "Snake Mitigation Project" (MCBT) já coletou veneno de diversas espécies e procedências, para esse objetivo, para dimunuir óbitos, hospitalizações e morbidades severas, particularmente amputações.
A globalização das pesquisas em antivenenos 35 pode ser a solução do ofidismo na África, especialmente com participação de países emergentes como o Brasil (IB), que vem desenvolvendo soros para oito espécies de serpentes de Moçambique, com resultados promissores 14.
Na Tanzânia a loja do museu da cultura Masai, Snake Park, Arusha, abriga uma clínica que trata gratuitamente acidentados por serpentes 36 (http://www.meseranisnakepark.com/snake-park-medical-clinic.html), mantida por doações. Os soros são monovalentes, com exceção do colubrídeo Dispholidus typus (R. O. Piorelli, Comun. Pessoal). Na África subsaariana além de Dispholidus, outro colubrídeo, Thelotornis, ameaça vidas devido às propriedades procoagulantes letais do veneno, entretanto, não existe soro para este agente. A capacidade de neutralização do soro de D. typus, mostrou uma efetividade 11,3 vezes maior contra D. typus do que contra T. mossambicus37.
Erros de identificação de espécies na coleta de veneno e preparo de soro, fraudes e fornecimento de produtos de origem duvidosa, acentuam os problemas africanos e asiáticos. Testes pré clínicos de eficácia de soros realizados no Kenia 38 apontaram deficiências na neutralização dos venenos. Os autores apelam ao Ministério de Saúde local o estabelecimento de testes padronizados aos produtores e alertas aos profissionais que tratam vítimas.
O uso de frações tóxicas com similaridade proteica estrutural, responsáveis por sintomas graves, pode ser a chave do tratamento de envenenamentos por organismos próximos filogeneticamente em continentes diferentes e, talvez um caminho para soros de ampla cobertura. Envenenamentos por viúva negra, Latrodectus, com espécies no México, Austrália e Rússia tem sido discutidos por especialistas [Alejandro Alagón Cano - Universidade Autônoma Metropolitana Cuajimalpa, México - palestra "Antivenenos para el mundo" (https://www.youtube.com/watch?v=sroHknNpq2c acesso em 20/04/2017)]. Cano detalhou o problema epidemiológico da aranha Loxosceles no México, América Central e do Sul, sugerindo clonagem dessas toxinas e produção recombinante para obtenção de antígenos em quantidades suficientes para imunização equina, resolvendo o problema da dependência de matrizes e da escassa produção individual de veneno.
Por ser o tratamento primário dos acidentes, em 2010 a OMS define soros como "medicamentos essenciais". Tratamentos efetivos dependem de atitudes em cadeia, vinculadas à ação do estado nos investimentos em Ciência e Tecnologia. A distribuição de produtos eficazes e qualificados, num sistema em rede que atenda pontos de difícil acesso, são decisivos para a crise de confiança sobre a soroterapia, comparada a terapias alternativas, via de regra ineficazes e prejudiciais à saúde individual, coletiva e social.
Investimentos em treinamento profissional para identificar, gerenciar e tratar acidentes peçonhentos são fundamentais na diminuição de mortes, sequelas, aposentados por invalidez e, sobrecarga nos sistemas de saúde e previdenciário 11-14.
Privatizações e produções em pequena escala resultam em aumento de preços, dificultando o acesso dos necessitados e enfraquecendo o mercado. O comércio ilegal de produtos "impróprios", à margem de controles de qualidade e farmacovigilância, trazem retrocessos e perda de vidas. Transferências de tecnologia podem ajudar na capacitação de equipes e estimular a produção local, particularmente nas regiões pobres mais atingidas.
Testes pré clínicos e clínicos de produtos promissores, para avaliação de equivalência e não inferioridade, via ensaios bem desenhados, conduzidos por instituições isentas, dentro de padrões éticos são imprescindíveis. Exemplo disso é o teste do soro antiapílico pelo consórcio CEVAP UNESP (UPECLIN) e IVB desde 2013.
Estoques reguladores de soros administrados pela OMS são meta a perseguir. Planos de Prequalificação de soros, semelhantes aos de vacinas, são ações audaciosas para aumento ao acesso efetivo de demanda estimada pela OMS (10 milhões de ampolas/ano no mundo).
A criação de um fundo global para a pesquisa e produção de soros, semelhante aos existentes para vacinas, coordenado pela oms, reunindo organizações internacionais, agências governamentais, institutos de pesquisa e patrocinadores é ideia discutida pela comunidade científica 6. Tais medidas terão sucesso mediante estudos epidemiológicos robustos, análises em amplos bancos de dados, como os realizados na Colômbia, fornecendo relações entre a incidência de acidentes e condições ambientais 39.
No Brasil, o Programa Nacional de Ofidismo criado na década de oitenta tentou ampliar a disponibilidade dos soros, mas sua finalidade, abrangência e sustentabilidade ficaram comprometidas, particularmente para os venenos elapídicos e laquético. A liofilização dos fabo-terápicos evitando a adição de antimicrobianos e necessidade de cadeia de frio, ainda é um desafio. Em 2017 resultados promissores de um estudo pioneiro de segurança, eficácia e estabilidade termal de soro trivalente (antibotrópico-laquético-crotálico) brasileiro liofilizado, indicam caminhos para estudos de fase m, viabilizando produtos mais longevos 40.
A atualização dos cadastros de produtores e distribuidores de soros no mundo é urgente, pois o trânsito de animais peçonhentos, é uma realidade e acidentes com animais peçonhentos exóticos são muito frequentes. A comunicação rápida entre profissionais responsáveis pelo tratamento das vítimas de diferentes países pode salvar vidas. O IB possui um grupo de especialistas, que apoia profissionais do Brasil e do exterior pelo telefone (+55 11 2637-9529).
Finalmente, a obtenção de antígenos e antivenenos de qualidade é a ferramenta mais eficiente de preservação de vidas. A vontade política no estabelecimento de prioridades em saúde pública, prevenção e tratamento apropriados, são únicas vias para cortes de gastos orçamentários efetivos e desenvolvimento sustentável.
