RITMOS CIRCADIANOS EN PACIENTES ONCOLÓGICOS^*

CIRCADIAN RHYTHMS IN CANCER PATIENTS

DEHISY MARISOL JUÁREZ GARCÍA^**, RENÉ LANDERO HERNÁNDEZ^***
Universidad Autónoma de Nuevo León - México

^* Este artículo es parte del marco teórico de la investigación "Ritmo diurno del cortisol y su relación con variables psicológicas (estrés, fatiga, optimismo y estrategias de afrontamiento) en mujeres con cáncer de mama" realizada para obtener el grado de Doctor en Psicología.
^** Doctora en Filosofía con Especialidad en Psicología. Profesora tiempo completo. Facultad de Psicología, Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la Salud (CIDICS). México. Email: dehisy_jg@yahoo.com.mx
^*** Doctor en Filosofía con Especialidad en Trabajo Social y Políticas Comparadas de Bienestar Social. Profesor tiempo completo. Facultad de Psicología. México. Email: rene.landerohr@uanl.edu.mx

Referencia de este artículo (APA): Juárez, D.M. & Landero, R. (2014). Ritmos circadianos en pacientes oncológicos. Psicogente, 17(32), 352-364.

Recibido: 13 de diciembre de 2013/Aceptado: 12 de mayo de 2014

Resumen

Los ritmos circadianos mantienen la homeostasis del organismo a través de ciclos hormonales, metabólicos y celulares que regulan la proliferación celular. A su vez, estos son mediados por condiciones psicológicas que pueden alterar su funcionamiento y dejar al organismo susceptible a enfermedades como el cáncer. El objetivo de este artículo es revisar la relación de los ritmos circadianos con el cáncer; enfatizando en aquellos ritmos que guardan relación con comportamientos como el ritmo sueño-vigilia y el ritmo circadiano del cortisol. Se busca identificar con esta revisión, posibles repercusiones en la incidencia y pronóstico del cáncer. Así mismo se comentarán los mecanismos psicobiológicos que mantienen la relación entre estos ritmos circadianos y cáncer.

Palabras clave: Ritmos circadianos, Cáncer, Cortisol, Sueño-vigilia.

Abstract

Circadian rhythms maintain homeostasis of the body through hormonal, metabolic and cell cycle regulating cell proliferation. In turn, these are mediated by psychological conditions that may affect its operation and leave the body susceptible to diseases like cancer. The aim of this article is to review the relationship of circadian rhythms to cancer; with emphasis on those rhythms that are related to behaviors such as sleep-wake rhythm and the circadian rhythm of cortisol. This review will seek to identify, potential impact on the incidence and prognosis of cancer. Also psychobiological mechanisms that maintain the relationship between the circadian rhythms and cancer will be discussed.

Key words: Circadian rhythms, Cancer, Cortisol, Sleep-wake.

INTRODUCCIÓN

Los ritmos circadianos juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis y la función normal del organismo, por lo que la alteración de la regulación circadiana puede afectar la función fisiológica y bioquímica normal y esto puede conducir a enfermedades. Los efectos de la perturbación de los ritmos circadianos pueden variar de condiciones menores y fácilmente reversibles a daños graves en el sistema (Sukumaran, Almon, DuBois & Jusko, 2010).

La organización circadiana es regulada por el núcleo supraquiasmático, el cual se conecta con los tejidos y partes periféricas del organismo a través de conexiones simpáticas y parasimpáticas de las cuales recibe señales. Los ciclos hormonales, metabólicos y celulares controlan y regulan la proliferación celular, por lo que la conexión entre el cáncer y los ritmos circadianos es estudiada recientemente (Greene, 2012).

Por otra parte, en los últimos años se ha incrementado la evidencia sobre el rol del comportamiento como factor de riesgo para la progresión del cáncer, algunos de estos factores son la adversidad social, depresión y el estrés (Lutgendorf & Sood, 2011). Esto es importante debido a que los ritmos circadianos son un fenómeno biológico mediado por efectos psicosociales en la progresión del cáncer, y son un indicador de la competencia regulatoria de los mecanismos de respuesta al estrés porque reflejan la capacidad del sistema para responder apropiadamente (Sephton & Spiegel, 2003).

Por esta razón, el estrés psicológico es una de las principales variables que se ha considerado para explicar la alteración de los ritmos circadianos en los pacientes con cáncer, esto debido a que la relación entre el estrés y el cáncer inicia desde el momento en que una persona se siente vulnerable a padecer dicha enfermedad, los efectos de esta percepción de riesgo se observan en la respuesta biológica y psicológica del estrés (Barroilhet, Forjaz & Garrido, 2005; Dettenborn, James, Valdimars-dottir, Montgomery & Bovbjerg, 2006; Lang, Berbaum & Lutgendorf, 2009).

Las situaciones interpretadas como estresantes activan mecanismos bioquímicos a nivel del eje Hipotalá-mico-Pituitario-Adrenal (HPA), generando un incremento en la secreción del cortisol (Gómez & Escobar, 2002; Schoofs, Hartmann & Wolf, 2008; Fan et al., 2009). En mujeres con cáncer de mama y con riesgo familiar de cáncer se observa que este incremento es mayor que en mujeres sanas y sin riesgo de cáncer (Van der Pompe, Antoni & Heijnen; 1996; Gold, Zakowski, Valdimars-dottir & Bovbjerg, 2003).

Por el contrario, mujeres con altos niveles de depresión presentan un estado basal y respuesta menor de cortisol ante un estresor que personas sin depresión (Burke, Fernald, Gertler & Adler, 2005; Burke, Davis, Otte & Mohr, 2005; Ahrens, Deuschle, Krumm, Van der Pompe, Den Boer & Lederbogen, 2008).

La activación del eje HPA surge como una respuesta homeostática del organismo ante diferentes desafíos estresantes. Sin embargo, una activación constante debida a un estrés crónico puede generar un desbalance bioquímico y deterioro en diferentes sistemas del cuerpo, como el sistema inmunológico y el sistema neuroen-docrino, lo que incrementa la vulnerabilidad a enfermedades y altera los ritmos circadianos (Moscoso, 2009; Sephton & Spiegel, 2003; Young & Welsh, 2005).

De esta manera, los ritmos circadianos se han asociado a la incidencia, la progresión y la sobrevivencia del cáncer. Se ha encontrado que pacientes con cáncer de mama, ovario, próstata, estómago y colon presentan alteración de la función circadiana endocrina, la cual se observa en cambios en la amplitud, cambios de fase, de periodo, picos y canales irregulares (Sephton & Spiegel, 2003).

Aunque actualmente se están estudiando diferentes marcadores circadianos en cáncer, en este artículo se revisan los ritmos circadianos relacionados con el comportamiento como son el ritmo descanso-actividad también llamado sueño-vigilia y el ritmo circadiano del cortisol en pacientes con diferentes tipos cáncer.

RITMOS BIOLÓGICOS

El ritmo es un cambio repetido con un patrón similar. Los humanos y otros organismos tienen ritmos que subyacen a la vida. El cambio constante es la norma para la vida, además de la ritmicidad del tiempo que hace predecible la realidad. Cada 24 horas hay cambios en la orientación, en la temperatura humana, en los niveles de actividad, estos son solo algunos de una gran red de ritmos biológicos. Todas las variables de la vida, desde los niveles de potasio en la célula, los estadios del sueño, el abrir y cerrar de las flores, tienen directa o indirectamente un ritmo y la importancia de esto se observa en que la presencia o ausencia de ciertas oscilaciones como las ondas cerebrales y los latidos de corazón, son usados en la medicina para distinguir entre la vida y la muerte y entre la enfermedad y la salud (Cardinali, Jordá & Sánchez, 1994).

Los factores que mantienen el equilibrio del organismo se definen como homeostasis, este tipo de homeostasis es entendida como reactiva debido a que cuando se sobrepasan ciertos límites, se activan mecanismos para compensarlos, la organización circadiana es un tipo de homeostasis predictiva, la cual se genera por las perturbaciones que se presentan todos los días a la misma hora. El concepto de homeostasis es importante ya que permite analizar la enfermedad como una alteración en el medio interno, que provoca mecanismos compensadores para defenderse de la misma (Cardinali & Esquinfo, 2006).

Los ritmos biológicos son distinguidos o agrupados por una referencia de longitud de periodo. Los ritmos circadianos muestran un ritmo cercano a las 24h (24-28h). Estos ritmos biológicos tienen la característica de ser endógenos (autosostenidos) y no se relacionan con fenómenos del ambiente, pero también hay ritmos biológicos exógenos (forzados) que se relacionan con los cambios cíclicos del medioambiente externo (Koukkari & Sother, 2006; Liddle, 1966).

Un ritmo cuenta con los siguientes parámetros (Cardinali, Jordá & Sánchez, 1994):

• Periodo: intervalo de tiempo entre dos acontecimientos idénticos o duración de un ciclo completo.
• Nivel medio (mesor): valor medio de la variable estudiada, calculado a lo largo del periodo completo.
• Amplitud: diferencia entre el valor medio y el valor máximo de la variable alcanzado durante el periodo.
• Fase: describe las partes de un ritmo y la relación entre dos o más ritmos.

Los ritmos circadianos se presentan en casi todos los organismos y son regulados por una parte del hipotálamo llamada núcleo supraquiasmático, el cual es conocido como el reloj circadiano o el marcapasos maestro. La retina y la glándula pineal también son considerados marcapasos centrales, debido a que junto con el núcleo supraquiasmático generan los ritmos circadianos en todo el organismo. Existen marcadores u osciladores periféricos en la mayoría de las células y tejidos, marcadores centrales y periféricos sincronizan el cerebro, el cuerpo, órganos y células para responder a los cambios repetidos que se presentan en el ambiente (Dickmeis, 2009; Karatsoreos, 2012).

Sin embargo, es importante considerar, que estímulos ambientales son sincronizadores del ritmo circadiano de un periodo de 24h, el hecho de ir en el mismo sentido de la rotación de la tierra, hace del ciclo de luz/oscuridad una potente señal para la sincronización. Otros sincronizadores son: consumo regular de comida, interacción social y ejercicio (Lee & Smale, 2007).

El marcapasos circadiano que regula los ritmos en los ciclos de sueño, la secreción hormonal y otras funciones fisiológicas, no puede ser examinado directamente en humanos. Sin embargo, existen marcadores que muestran su función y su respuesta a estímulos ambientales, algunos de ellos son temperatura central del cuerpo, la melatonina y el cortisol en plasma, los cuales son variables utilizadas para estimar la fase del marcapasos humano (Klerman, Gershengorn, Duffy & Kronauer, 2002).

Ritmo Circadiano del Cortisol

El cortisol es un glucocorticoesteroide de la corteza adrenal y tiene efectos en el metabolismo de proteínas, carbohidratos y lípidos. Los niveles de concentración del cortisol fluctúan en un ciclo de 24h de duración, la mayor actividad adrenal ocurre en horas muy tempranas de la mañana (6 am-8 am) y disminuye lenta y progresivamente hasta llegar a una actividad mínima en la tarde (4 pm-6 pm), este patrón se presenta en personas sanas y es considerado un ritmo circadiano (Fischbach & Dunning, 2009; Gwinup, 1967; Kronfol, Nair, Zhang, Hill & Brown, 1997).

Los cambios en el cortisol también dependen de las interacciones hormonales del eje HPA (Figura 1), el cual también secreta de manera circadiana la ACTH (del inglés, adrenocorticotropic hormone) que es generada por los cambios periódicos de la estimulación de la hipófisis por la CRH (del inglés, corticotropin-releasing hormone) (Cardinali & Esquinfo, 2006; López-Mato, 2004).

Un punto importante de la relación del eje HPA es el sistema negativo de retroalimentación, que implica que cuando la concentración de esteroides adrenales (como el cortisol) en sangre es baja, el ACTH se secreta de la glándula pituitaria para incrementarlo estimulando la glándula suprarrenal, la cual elabora un grado cuantitativo de esteroides para que el equilibrio sea restablecido. Sin embargo, si la producción de los esteroides adrenales continúa, la secreción de la glándula pituitaria es inhibida, lo cual sirve para evitar la sobrecompensación y excesiva producción de esteroides (Gwinup, 1967).

La activación del eje HPA es producida por dos condiciones de estrés, estrés agudo y estrés crónico, según Garland et al. (2004), al estrés agudo corresponde a la activación del HPA y al estrés crónico corresponde la desregulación o alteración del HPA.

Es conocido que el paciente con cáncer pasa por situaciones estresantes durante todo el proceso de la enfermedad, que implica el diagnóstico y tratamiento médico requerido, además de estar expuesto a diferentes situaciones de incertidumbre en cada paso de este proceso, por lo que es un candidato a tener una constante activación del eje HPA y por tanto, llegar a una alteración de dicho eje y otros sistemas, como se comentó anteriormente. Diferentes estudios evidencian la manifestación de dicha alteración.

Se ha encontraron que 9 de 13 (53 %) mujeres con cáncer de mama y 15 de 20 (75 %) mujeres con cáncer de ovario, presentan valores del cortisol constantemente bajos o altos o, puntos altos y bajos irregulares (Touitou, Bogdan, Lévi, Benavides & Auzéby, 1996). Asimismo, se reportó que las pacientes con cáncer de mama a diferencia de un control sano, muestran una pendiente aplanada de cortisol, sin embargo, no muestra relación con variables psicológicas como estrés percibido y apoyo social (Abercrombie et al., 2003). La Figura 2 señala algunas de estas alteraciones.

Por otra parte pacientes con cáncer de ovario mostraron niveles altos de cortisol en la tarde-noche y una menor variabilidad a diferencia de pacientes con enfermedades benignas y personas sanas, una menor variabilidad se asocia a fatiga y menor funcionamiento y bienestar físico (Weinrib et al., 2010). En pacientes con cáncer de pulmón también se ha reportado alteración en el ritmo circadiano del cortisol, valores endocrinos como TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone), TSH (Thyroid-Stimulating Hormone) y GH (Growth Hormone) e indicadores inmunológicos como CD3, CD8, CD8dim, CD16, CD20 (Mazzoccoli, Tarquini, Durfot & Francois, 2011; Mazzoccoli, Vendemiale, De Cata, Carughi & Tarquini, 2010).

Se ha reportado el ritmo circadiano del cortisol como predictor de sobrevivencia en pacientes con cáncer. En mujeres con cáncer de mama se observó que el ritmo de cortisol normal predice hasta siete años de sobrevivencia y en pacientes con cáncer de pulmón, tres años de sobrevivencia, esto controlando posibles factores de confusión (Septhon et al., 2012; Sephton, Sapols-ky, Kraemer & Spiegel, 2000).

Algunos estudios relacionan variables psicológicas con alteraciones en el ritmo circadiano del cortisol, se ha encontrado que pendientes planas de cortisol se relacionan con la represión de emociones y pendientes normales de cortisol se asocian a expresión del afecto negativo como el miedo, enojo, tristeza (Giese-Davis, Sephton, Abercrombie, Durán & Spiegel, 2004; Giese-Davis, et al., 2006).

Se ha reportado que en pacientes con cáncer que presentan depresión, la variación diurna del cortisol disminuye y los niveles de cortisol aumentan a las 9 pm (Jenh et al., 2006). También un ritmo del cortisol aplanado predice síntomas de depresión a 14 meses en pacientes con cáncer de mama y parece mediar la relación entre síntomas depresivos y la sobrevivencia en los pacientes con cáncer (Cohen et al., 2012; Hsiao et al., 2010).

También la sintomatología se ha considerado para explicar la alteración del ritmo diurno del cortisol, la fatiga es un síntoma reportado con frecuencia en pacientes con cáncer y su mayor prevalencia se presenta en estadios avanzados (Stone, Richards, A'Hern & Hardy, 2000; Servaes, Verhagen & Bleijenberg, 2002). Los síntomas de fatiga pueden presentarse por efectos acumulativos del estrés crónico o por la condición médica de los pacientes. Las personas con fatiga han mostrado alteración del eje HPA y el ritmo circadiano del cortisol (Cleare, Blair, Chambers & Wessely, 2001; Sood & Moyni-han, 2005; Nater, Maloney et al., 2008; Nater, Solomon et al., 2008; Shelley, 2008; Torres-Harding et al, 2008).

En mujeres con cáncer de mama fatigadas hay poco cambio en la respuesta de cortisol ante pruebas de estrés a diferencia de las que no presentan fatiga. En sobrevivientes con cáncer de mama fatigadas se encontraron pendientes planas del ritmo diurno del cortisol a diferencia de las no fatigadas, asimismo las mujeres fatigadas presentaban mayores niveles de cortisol a las 10 pm que las no fatigadas (Bower, Ganz & Aziz, 2005; Bower, Ganz, Dickerson et al., 2005).

Además de la fatiga el diagnóstico de cáncer genera consecuencias psicológicas y comportamentales como depresión, disfunción cognitiva y trastornos del sueño que los pacientes enfrentan aun después del tratamiento (Miller, Ancoli-Israel, Bower, Capuron & Irwin, 2008).

RITMO SUEÑO-VIGILIA

Es un marcador relevante del reloj circadiano ya que su función es reflejada de manera confiable por la actividad locomotora en diferentes especies incluyendo los humanos (Mormont & Lévi, 2003).

El ritmo de descanso-actividad puede ser fácilmente calculado usando un pequeño instrumento llamado actígrafo, el cual es una medida objetiva que permite discriminar entre el descanso y la actividad, además de permitir el cálculo de parámetros importantes del sueño como la amplitud, la acrofase, el mesor y el coeficiente de correlación, los cuales muestran los diferentes niveles de actividad que pueden indicar alteraciones en el ritmo sueño-vigilia (Miaskowsky et al., 2011; Savard et al., 2009). Sin embargo también puede ser medido por la secreción de la melatonina, la cual es una hormona que presenta ritmo circadiano y cuya función principal es la transducción de la información de los ciclos luz-oscuridad al cuerpo para organizar los ritmos circadianos, entre ellos el ritmo sueño-vigilia (Ravindra, Lakshmi & Ahuja, 2006).

En los pacientes con cáncer, son comunes los trastornos de sueño y su frecuencia puede llegar a alterar el ritmo sueño-vigilia. Los factores que pueden generarlos van desde el tipo y la etapa del cáncer, hasta los efectos secundarios del tratamiento tales como náuseas, vómitos, diarrea, frecuencia urinaria y dolor, así como cambios de entorno como la hospitalización o tener que levantarse más temprano de lo habitual para viajar a las citas de tratamiento. Además los trastornos de sueño están relacionados a su vez con diferentes estados psicológicos como el estrés, la ansiedad y depresión que de igual manera pueden alterar estas condiciones (Lee, Cho, Miaskowski & Dodd, 2004; Vena, Parker, Cunningham, Clark & McMillan, 2004; Lockefeer & De Vries, 2012).

En relación al ritmo sueño-vigilia y cáncer, se ha encontrado que 13 de 18 pacientes con cáncer colorrec-tal presentan un ritmo sueño-vigilia definido, aunque solo 15 mantenían el ritmo de la melatonina y solo 6 de ellos el ritmo del cortisol y el ritmo de los linfocitos (Mormont et al., 2002), además los pacientes con cáncer de colon que presentan alteración, han reportado poco funcionamiento físico, fatiga, pérdida de apetito y depresión (Mormont et al., 2000).

Esto es similar a lo reportado en otros estudios en los que muestran que los parámetros del ritmo sueño-vigilia no se relacionan con la respuesta del tumor, ni con la respuesta de toxicidad o con la progresión de la enfermedad, pero sí se relacionan con parámetros de calidad de vida global, funcionamiento emocional, social y sintomatologia como pérdida de apetito y fatiga (Levin et al., 2005; Rich et al., 2005; Innominato et al., 2009).

En comparación con un grupo control, pacientes con diferentes tipos de cáncer muestran alteración en el ritmo sueño-vigilia observándose una amplitud dañada, una media baja de nivel de actividad y una fase adelantada, sin embargo, estas características pueden atribuirse a la enfermedad y pueden estar afectadas por la actividad limitada que tienen las personas por la rutina del hospital (Pati, Parganiha, Kar, Soni, Roy & Choudhary, 2007).

Estudios realizados durante el tratamiento anticáncer muestran que previo a la quimioterapia no se observa alteración en el ritmo sueño-vigilia, sin embargo al comenzar el tratamiento hay alteraciones en diferentes parámetros que muestran la actividad de este ritmo alterada desde el primer ciclo de quimioterapia y va incrementándose en el cuarto ciclo indicando más actividad durante la noche y un menor tiempo en cama (Ancoli-Israel et al., 2006; Savard et al., 2009).

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Como hemos observado, la relación entre el cáncer y la alteración de los ritmos circadianos sigue vías neuroendocrinas y neuroinmunes. Sephton y Spiegel (2003) consideran que los factores psicosociales (estrés, apoyo social, estrategias de afrontamiento, expresión emocional, ansiedad, depresión) modulan el curso del cáncer a través de diferentes mecanismos biológicos, principalmente mediante la activación repetida de la respuesta del estrés (activación del eje hipotalámico pituitario adrenal y otras hormonas), lo cual llevaría a la alteración de los ritmos circadianos (descanso actividad, endocrinos e inmunes). Estas alteraciones se asocian a anormalidades en la respuesta inmune y en los ciclos de proliferación celular. A su vez estas alteraciones disminuirían la eficacia de la respuesta inmune contra el cáncer, lo que generaría su progresión.

Sin embargo, actualmente se considera que la relación entre el cáncer y los ritmos circadianos es bidireccional indicando que la alteración circadiana puede ser una reacción fisiológica a la presencia de un tumor o el resultado de las respuestas endocrinas a las exigencias físicas y emocionales de la enfermedad. Asimismo, se puede generar una alteración del ritmo debido a factores genéticos, ambientales o de comportamiento anteriores a la presencia del tumor y predisponer a su desarrollo (Eismann, Lush & Septhon, 2010).

Esto es similar a lo que plantea Klerman (2005), los ritmos circadianos pueden interaccionar con la enfermedad de dos maneras posibles: 1) que una anormalidad del ritmo circadiano genere la enfermedad y 2) que la enfermedad no esté basada en el ritmo circadiano pero la expresión de este, ya sea anormal o alterada pueda contribuir a la alteración de otros sistemas generando su predisposición.

Es importante mencionar que a pesar de los hallazgos de alteración en el ritmo circadiano en los pacientes con cáncer, también hay otros estudios en los que no se reporta alteración en el ritmo diurno del cortisol, sino que se observa una alta amplitud del cortisol con picos y puntos bajos, comparable a la de los grupos sanos (Garland et al., 2004; Haus, Dumitriu, Nicolau, Bogola & Sackaett-Lundeeen, 2001; Mazzoccoli, Giuliani & Sothern, 2012; Porter et al., 2003; Vedhara, Tuin, Miles, Sanderman & Ranchor, 2006).

Por otra parte, las variables psicológicas que son tomadas para la explicación de la alteración del ritmo diurno del cortisol como el estrés, han mostrado correlaciones bajas o nulas con los niveles y el ritmo del cortisol (Vedhara et al., 2003; Vedhara, Tuin, Miles, Sander-man & Ranchor, 2006; Carlson, Campbell, Garland & Grossman, 2007); en el estudio de Carlson et al. (2007) aunque las pacientes presentaban niveles de estrés, ansiedad y depresión mayores a los del grupo control, estas variables no se relacionaron con el ritmo del cortisol.

Esto nos hace concluir que es importante seguir estudiando la relación entre los ritmos circadianos y el cáncer, considerando las variables psicológicas como mediadoras de esta relación. Aunque posiblemente debido a la naturaleza bidireccional y multifactorial de la relación, no sea posible determinar una causalidad en ellos. Sin embargo, cada estudio nos permitirá conocer los mecanismos y determinantes de esta relación, lo que a su vez, la planeación de intervenciones más eficaces para mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer.

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