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Introducción
La prediabetes está siendo ampliamente reconocida como un término que define a aquellos individuos cuyos niveles de glucosa están por debajo del umbral de corte para diagnosticar diabetes, pero por encima de lo que es considerado como “normal”1. Acorde a los Centros para la Prevención y el Control de las enfermedades (CDC), la prediabetes afecta 81 millones de adultos en Estados Unidos, incluso el 90% de los pacientes con prediabetes no saben que la padecen2. De acuerdo a la Federación Internacional de Diabetes (IDF), la prevalencia mundial de prediabetes varía entre 6% y 14%, con una estimación ajustada por edad para Colombia de 20 a 79 años, entre el 8% al 10%3.
El diagnóstico de prediabetes es definido por la American Diabetes Association (ADA)4 como glicemia en ayunas entre 100-125 mg/dL, postprandial de 140-199 mg/dL, o hemoglobina glicosilada (A1C) entre 5,7% - 6,4%. La reciente actualización de la ADA indica los criterios para realizar tamizaje para diabetes o prediabetes en adultos asintomáticos, demarcando como fundamental, hacer investigación activa en aquellos con sobrepeso u obesidad si presentan adicionalmente familiares de primer grado con diabetes (DM), etnicidad de alto grado (latinos, afrodescendientes, nativos americanos), historia de enfermedad cardiovascular (ECV), hipertensión (HTA), colesterol HDL <35 mg/dL o nivel de triglicéridos >250 mg/dL, mujeres con ovario poliquístico (SOP), inactividad física, u otras condiciones relacionadas con resistencia a la insulina como acantosis nigricans u obesidad severa5. Cabe destacar, que los pacientes con prediabetes deben continuar siendo tamizados anualmente, así como aquellas mujeres con diabetes gestacional (DMG) cada 3 años, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), y todo paciente mayor de 45 años4.
En Colombia por su parte, la identificación de los sujetos en riesgo de prediabetes se realiza a través de escalas de riesgo, en donde destaca la Finnish Diabetes Risk Score (FINDRISC), que ha demostrado ser útil por su simplicidad y la rapidez de su aplicación, además de que es una herramienta validad en Colombia, con la propuesta de tamizar anualmente con glicemia en ayunas si el valor de FINDRISC es mayor o igual a 123. Recientemente, Ocampo et al.,6 realizaron un estudio transversal aplicando este cuestionario e investigaron marcadores glicémicos en aquellos con puntaje mayor o igual a 12, encontrando que en 796 participantes, el 36,8% tuvieron un FINDRISC con esta puntuación, y de éstos a 30% se les realizó diagnóstico de prediabetes6.
La prediabetes es ampliamente reconocida como un estado metabólico importante, debido a la alta predisposición que presentan los individuos de progresión a diabetes, así como la presentación de patologías normalmente asociadas con esta enfermedad, tales como retinopatía diabética, neuropatía, nefropatía y complicaciones macrovasculares7. Las consecuencias de la prediabetes son significativas; la tasa de progresión desde prediabetes a DM puede ser tan alta como 5%-10% cada año, sin embargo, el punto más importante es que la prediabetes incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA)2.
Se ha reportado que la incidencia de DM en un período de 20 años, es mayor al 90% en los sujetos con prediabetes8. Su relación con complicaciones microvasculares está bien establecida, como la neuropatía periférica, en donde el daño ocurre en etapas tempranas, estando presente en aproximadamente el 11% y el 25% de personas con prediabetes, quienes manifiestan además disfunción autonómica, a través de la variabilidad reducida de la frecuencia cardíaca y la prevalencia aumentada de disfunción eréctil9. Incluso, se ha encontrado prediabetes en un 25%-62% de pacientes con neuropatía periférica idiopática10. Asimismo, el programa de prevención de Diabetes (DPP), evidenció que el 7,9% de los pacientes con estado prediabético tenían retinopatía11. Al mismo tiempo, una revisión sistemática encontró que la prediabetes está asociada modestamente con un aumento del riesgo de enfermedad renal crónica (ERC), por lo que si se documenta ERC en estos pacientes se debe realizar un manejo agresivo12.
La misma guía de DM de la ADA pauta que la prediabetes no debe ser vista per se como una entidad clínica, sino como un riesgo incrementado para DM y ECV, sobre todo por su asociación con obesidad, especialmente abdominal; dislipidemia aterogénica e HTA5. El objetivo de este artículo es describir las enfermedades cardiovasculares (complicaciones macrovasculares) relacionadas con prediabetes, su diagnóstico, fisiopatología, el enfoque de manejo y el tratamiento avalado para prevenir estas complicaciones.
Materiales y métodos
Se realizó una revisión narrativa de la literatura, mediante búsqueda de artículos científicos en Medline a través de Pubmed, SciELO y LILACS. La estrategia de búsqueda se elaboró utilizando los términos Medical Subject Heading Terms (MeSH): prediabetic state, cardiovascular diseases, Peripheral Arterial Disease, Stroke. En español se usó: estado prediabético, enfermedades cardiovasculares, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular. Se buscó en forma individual o en conjunto con los operadores booleano “AND” “OR” para obtener resultados concretos y dirigidos al objetivo. La búsqueda bibliográfica estuvo limitada a artículos publicados entre el año 2015 a 2021 en idioma inglés y español. Los artículos encontrados por la búsqueda preliminar se analizaron por medio de lectura crítica a los resúmenes o texto completo, en donde fueron evaluados e incluidos de acuerdo a los siguientes criterios:
Adultos mayores de 18 años
Relación entre prediabetes y enfermedad cardiovascular o complicaciones macrovasculares
Manejo de prediabetes
Enfoque de riesgo cardiovascular (RCV) en prediabetes
Exclusión:
Discusión
Fisiopatología
El preludio de la diabetes es la prediabetes y cada vez está siendo más reconocido que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes de la DM, son los mismos presentes en el estado prediabético13. La hiperglicemia per se afecta la función endotelial en prediabetes, junto con muchos otros mecanismos en donde el aumento de ácidos grados libres (AGL), el tejido adiposo visceral (TAV), el aumento del sistema renina angiotesina-aldosterona (SRAA) conllevan a un proceso de estrés oxidativo e inflamación que desencadena la disfunción endotelial, fibrinolítica y la propensión a eventos vasculares14. La Figura 2 resume estos mecanismos fisiopatológicos de la prediabetes.
Figura 2 Mecanismos fisiopatológicos descritos en prediabetes. Convenciones: AGL: ácidos grasos libres. PKC: proteína-quinasa C. AGE: productos finales de glicosilación avanzada. RAGE: Receptor para productos finales de glicación avanzada. N-ter: amino terminal. C-ter: carboxilo terminal. Chain A: Cadena polipeptídica A. Chain B: cadena polipeptídica B. Creado en BioRender®.
La generación de las distintas complicaciones en la prediabetes, ha intentado ser explicada desde el punto de vista fisiopatológico, por la producción del ambiente tóxico desencadenado por la hiperglicemia intracelular, que ha sido ligada a la activación de cuatro vías que finalizan en daño tisular, como el poliol que reduce la capacidad antioxidante celular; la vía de los productos de glicación avanzada que conlleva a una expresión génica alterada así como la respuesta de factores de crecimiento y citoquinas; la activación de la proteína quinasa C (PKC) que altera la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), factor nuclear κB (NFκB), factor de crecimiento endotelial vascular y especies reactivas de oxígeno; así como la vía de la hexosamina que puede modificar proteínas y la expresión génica9.
Recientemente Gateva et al.,15 realizaron un estudio en donde incluyeron 76 pacientes divididos en un grupo con obesidad sin alteración glicémica y otro con obesidad y prediabetes, encontrando que los niveles de pentosidina y receptores de los productos de glicación avanzada (RAGEs) fueron similares en ambos grupos y no se correlacionaron con los marcadores de complicaciones micro y macrovasculares. Este fenómeno se ha dilucidado al demostrar que los otros factores que conforman al síndrome metabólico, como obesidad, dislipidemia e HTA son los que tienen un papel fundamental en el desarrollo de estas complicaciones, especialmente las macrovasculares15.
Otro de los puntos relacionados con el desarrollo de ECVA en prediabetes es el aumento en los niveles de lipoproteína (Lp) a, los cuales se han descrito como asociados significativamente con la incidencia aumentada de ECVA en pacientes con prediabetes (RR=1,35; IC 1,07-1,69); p=0,03. Esto demarca la importancia de añadir a la Lp(a) como un factor de riesgo tradicional que permite predecir el riesgo de ECVA16.
Conversión de prediabetes a DM2
Los estudios sugieren que del 5%-15% de individuos con prediabetes desarrollarán DM2 cada año, dependiendo de la etnicidad, anormalidad glicémica y el umbral usado para definir prediabetes. Fazli et al.,17 demostraron cómo los grupos étnicos de alto riesgo progresaron más rápidamente ante edades menores y un nivel más bajo de glucosa que las poblaciones europeas.
Existen múltiples puntos de corte para definir prediabetes, por lo que el estudio ARIC18 realizado en 10.844 participantes sin diagnóstico de DM, reportó que el corte de glicemia en ayunas de la ADA fue el marcador más sensible para resultados clínicos mayores, mientras que los valores de A1C de ADA y OMS; y de glicemia en ayunas de la OMS fueron los más específicos.
Al mismo tiempo, se ha encontrado que la prevalencia de prediabetes difirió considerablemente en mujeres y hombres cuando se aplican las definiciones de la ADA u OMS; así como las mujeres tuvieron mayor riesgo de progresar a diabetes, aunque fue menor en mujeres u hombres con prediabetes definida por ADA comparada con la OMS. Este estudio concluye que se debe mejorar las definiciones de prediabetes considerando valores diagnósticos apropiados para el género y la edad19.
Complicaciones macrovasculares de la prediabetes
La prediabetes es altamente prevalente en pacientes con enfermedad macrovascular. La enfermedad macrovascular como el accidente cerebrovascular (ACV), enfermedad arterial coronaria (EAC), falla cardíaca y enfermedad arterial periférica (EAP) constituyen la principal causa de muerte en países desarrollados e incluso una importante causa de morbilidad, por lo cual, tratar factores relacionados como la prediabetes puede reducir esta carga de forma significativa20.
Yu et al.,21 realizaron un estudio de cohorte que evaluó 88.330 pacientes con prediabetes y documentaron que la incidencia de enfermedades cardiovasculares era de 1.152 por 1.000 personas año y que estos pacientes con historia familiar de diabetes, historia personal de HTA y un índice de masa corporal (IMC) elevado se les incrementó el riesgo de complicaciones cardiovasculares con un RR ajustado de 1,39. Estudios observacionales sugieren que la prediabetes está ampliamente relacionada con las complicaciones de la diabetes, y especialmente con enfermedad arterial coronaria22.
Enfermedad cardiovascular
Múltiples estudios, revisiones sistemáticas y meta-análisis han demostrado la asociación existente entre prediabetes y enfermedad cardiovascular, cuando se compara con participantes normoglicémicos y en modelos multivariados ajustados, que logran reportar su correlación con ECV con un RR de 1,15 en meta-análisis23 y 1,34 en estudios de cohorte24. Se sabe, que si bien la prediabetes incrementa el riesgo de ECV, este se ve aumentado principalmente por su relación con otros factores de riesgo convencionales, lo que apoya la importancia de medir estos factores de riesgo y manejarlos apropiadamente25.
En cuanto a la falla cardíaca con fracción de eyección reducida, se encontró que entre aquellos pacientes con prediabetes hubo mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos (RR=1,27 IC95% 1,1-1,47; p<0,001) comparado con no diabéticos y se reportó una prevalencia de prediabetes de 40% entre los pacientes que no tenían un diagnóstico conocido26. Se ha documentado, que el metabolismo anormal de glucosa, incluyendo prediabetes, está asociado con incremento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo independientemente de la hipertensión27.
Referente a la ECVA, la prediabetes está asociada con un incremento de EAC con un RR=1,16 (IC95% 1,11-1,21)27; también con aterosclerosis carotídea que se documenta en el 45,1% de pacientes con prediabetes28 con un OR de 1,64 (IC95% 1,05-2,57; p=0,03)29. Estudios de cohorte retrospectiva, usando prueba de tolerancia a la glucosa, han encontrado que la presencia de prediabetes en pacientes que previamente han sufrido eventos de infarto agudo de miocardio (IAM), está asociada con un aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (MACE) así como resultados adversos pese a una prevención secundaria adecuada30.
Cabe destacar, que esta asociación entre MACE después de IAM en contexto de prediabetes, se ha documentado especialmente ante el uso de carga de glucosa a las 2 horas, como la prueba que mejor predice el pronóstico en estos pacientes31 cuando se compara con glicemia en ayunas32 o hemoglobina glicada33. Incluso, se ha descrito la importancia de añadir la prueba de tolerancia a la glucosa para mejorar la capacidad de predicción de los modelos que contienen el score de riesgo del GRACE34. En Colombia, se realizó un estudio observacional multicéntrico que incluyó además a Ecuador, documentando que las alteraciones en el metabolismo de la glucosa tiene una importante significancia pronostica a corto y largo plazo en pacientes latinoamericanos sobrevivientes a un primer IAM35.
Recientemente, Laichuthai et al.,36 realizaron un meta-análisis en el que buscaron evaluar la prevalencia de prediabetes en paciente con IAM sin historia conocida de diabetes, documentando que la prediabetes confería un mayor riesgo de mortalidad comparado con los pacientes con tolerancia normal a la glucosa (RR=1,36 IC95% 1,13-1,63, p<0,001) y MACE (RR=1,42, IC95% 1,2-1,68, p<0,001). Concluyen que estrategias agresivas para la reducción del riesgo en esta población, debería ser garantizada, y considerando que la carga aterosclerótica coronaria que es más avanzada en aquellos con prediabetes llevados a estratificación invasiva en contexto de síndrome coronario agudo (SCA), este diagnóstico debería constituir una oportunidad para la búsqueda activa de esta entidad37. Otros estudios han evaluado la prediabetes y su pronóstico a largo plazo, reportando de igual manera, en el contexto de IAM, que su impacto a dos años sobre los resultados clínicos es importante38, así como su asociación con el pronóstico incluso a 10 años39.
Aunque múltiples series han confirmado la relación directa entre el valor de A1C y la severidad de la enfermedad aterosclerótica40, se ha documentado la correlación de prediabetes con un score de calcio más alto que implica una mayor carga aterosclerótica no sólo a nivel coronario, sino también periférico41; su asociación con mayor mortalidad e incidencia de re-estenosis en pacientes llevados a angioplastia con stent42.
No obstante, aunque el estudio ARTEMIS encontró que la mortalidad cardiovascular o incidencia de MACE en pacientes con EAC con prediabetes, no difirió entre aquellos con estado glicémico normal43; este estudio generó múltiples respuestas, que encontró pacientes de bajo riesgo con un GRACE score intermedio entre 77-10144, además de un resultado de SYNTAX entre los que fueron llevados a intervención coronaria, muy bajo, por lo que se concluye que los resultados no fueron extrapolables a todos los pacientes en contexto de SCA, sino aplicables a pacientes con un pronóstico cercano a la población general, por ser de bajo riesgo45.
Accidente cerebrovascular (ACV)
Cerca del 50% de pacientes sin diagnóstico de diabetes, que se diagnostican con un accidente isquémico transitorio (AIT) o ACV tienen prediabetes, lo cual es claramente mayor que la población general46. Su importancia radica en que estudios recientes documentan la relación de la prediabetes como un predictor independiente de deterioro neurológico temprano y mortalidad intrahospitalaria47, así como resultados adversos posterior al tratamiento endovenoso con Alteplase48, e incluso un riesgo aumentado de un nuevo ACV49. Esto no sólo se ha reportado en contexto de ACV isquémico, sino que también se relaciona con resultados adversos funcionales ante hemorragia intracerebral50, e incluso puede predecir el desarrollo de alteración cognitiva un mes posterior al ACV51. Para esto, se han realizado múltiples estudios en los que se ha evidenciado que la prediabetes es alta entre los pacientes con ACV agudo, y continúa siendo subdiagnosticada52. Se ha reportado un RR de ACV de 1,14 (IC95%=1,08-1,2) en una media de seguimiento de 9,8 años, comparado con normoglicemia23.
Kim et al.,53 realizaron un estudio de cohorte en el que evaluaron el riesgo de mortalidad por enfermedad vascular y sus subtipos. Definieron que, ajustado por edad, género, e IMC, la glicemia en ayunas estadío 2 (110-125 mg/dL) pero no estadío 1, estuvo asociada significativamente con todas las causas de mortalidad (RR=1,26; IC95% 1,18-1,34) y mortalidad por enfermedad vascular (RR=1,27 IC95% 1,18-2,18) en comparación con tolerancia normal a la glucosa. Al revisar los subtipos, la mortalidad incrementada fue atribuible a ACV isquémico, pero no a EAC o ACV hemorrágico53.
En aquellos pacientes con ACV agudo, aunque la prediabetes es altamente prevalente, continúa siendo pobremente diagnosticada independientemente de la edad52. Este conocimiento es fundamental, pues el estado glicémico previo al ACV, en contexto de prediabetes, predice la mortalidad a corto plazo posterior al ACV54; además, en el escenario específico de adultos jóvenes con ACV, la prediabetes ha demostrado que aumenta el riesgo de resultados adversos a los tres meses55.
Enfermedad arterial periférica
La información en lo que respecta a este punto es más limitada, y se ha demostrado que la prediabetes es común en pacientes con esta patología por medio de mecanismos que aún no son totalmente claros. El desarrollo de diabetes está asociado de forma independiente con mortalidad, en algunos pero no todos los estudios13.
Valoración del riesgo cardiovascular (RCV) en prediabetes
La Sociedad Europea de Cardiología en 2019, publicó la guía de diabetes, prediabetes y enfermedad cardiovascular. Sin embargo, en el apartado de estratificación del RCV en este contexto, pautó que los pacientes con prediabetes sin ECV no presentan necesariamente un RCV elevado, pero sí se debe garantizar asesoría de ECV en la misma medida que la población general56. La guía Americana de prevención primaria de ECV57, en la que se incluyen múltiples factores de riesgo, no aborda el tema de prevención de diabetes, ni menciona a la prediabetes dentro de estos factores de riesgo a considerar. Cabe destacar, que aparte de estar relacionada con un aumento del RCV, con frecuencia los pacientes con prediabetes tienen otros factores de RCV, entre los que se incluye la HTA y dislipidemia, motivo por el que se recomienda tratar todos los factores de riesgo concomitantes para prevenir ECV58.
No obstante, al observar todas las consecuencias de las prediabetes documentadas a lo largo del documento, y que son significativas, se estima que es una condición que debe ser considerada seriamente tanto por los pacientes como por los clínicos, dado el impacto que presenta, sobre todo, a nivel cardiovascular, al aumentar el RCV. En este punto, aunque la guía Europea propone valorar el RCV en los pacientes con estado prediabético igual que la población general, en el marco de todo lo mencionado en este artículo, se considera al igual que Dixon et al.,2 que la diabetes confiere un riesgo exagerado para ECV, por ende, la prediabetes debe ser identificada y manejada agresivamente para prevenir la progresión a DM, tanto como se enfatiza en el manejo de la HTA o dislipidemia.
Cabe resaltar, que el estudio Maastricht59, encontró que las mujeres con prediabetes, presentan cambios en los factores de riesgo cardiometabólicos con mayor intensidad que los hombres antes del inicio de DM2, este es un aspecto que puede ser considerado a la hora de asesorar el riesgo en este grupo específico de pacientes.
No existe una escala objetiva para valorar el RCV específicamente en los pacientes con prediabetes, por cuanto esta prediabetes debe incluir la presencia de hiperglicemia en el ayuno o postprandial, obesidad, actividad física, dislipidemia, hipertensión arterial, estado procoagulante, disfunción endotelial o inflamación; intentando abordar todos estos factores relacionados en su manejo60.
Tratamiento
La Tabla 1 resume las intervenciones en prediabetes. Cabe resaltar, que la clave del tratamiento lo constituyen los cambios en el estilo de vida, que no sólo son fundamentales para prevenir DM sino también sus complicaciones cardiovasculares56.
Tabla 1 Resumen de las intervenciones en prediabetes. Convención: ECA: Ensayo clínico aleatorizado
| Intervención | Tipo de estudio | Resultados | Comentario |
|---|---|---|---|
| Ejercicio | ECAg | Previene la progresión a DM. 150 minutos por semana de actividad física moderada, 2 a 3 sesiones de ejercicios de fortalecimiento muscular por semana. | Es la estrategia clave para prevenir DM |
| Metformina | ECA62 | 31% de reducción en la incidencia de DM (DPP); 18% a largo plazo (DPPOS) | Indicado en: IMC ≥35Kg/m2, aquellos con edad <60 años, y mujeres con DM gestacional previa. |
| Linagliptina | ECA63 | La probabilidad de alcanzar normoglicemia fue mayor en el grupo de linagliptina + metformina comparado con metformina sola (OR 3,26) | Podría ser considerado en pacientes con prediabetes + dos factores de riesgo para DM. Falta más evidencia. |
| Dapagliflozina | DAPA HF64 | En un análisis del DAPA HF, la dapagliflozina redujo la incidencia de nueva DM en un 32%. Quienes desarrollaron DM tuvieron mayor mortalidad. | Podría ser considerado en pacientes con estado prediabético, falla cardíaca o muy alto RCV |
| Liraglutide | ECA64 | Conversión de prediabetes a normoglicemia en un 66% de los casos. | Considerar en pacientes con obesidad y prediabetes. |
| Otros | ECA66 | Rosiglitazona: Conversión de 50,5% de prediabetes a normoglicemia(NG). Pioglitazona: 48% de prediabetes a NG. Acarbosa: Reducción del riesgo de ECV. | Hace falta estudios más recientes que definan seguridad y el perfil de pacientes beneficiados. |
| Vitamina D | ECA | No beneficio en prevenir progresión a DM67. | Es recomendable suplementar ante insuficiencia. Estudios a más grande escala y con mayor seguimiento son recomendados. |
| Meta-análisis | Reduce el riesgo de progresión a DM2 entre no obesos (RR 0,73) y mejoró la reversión a normoglicemia (RR=1,48)68. | ||
| Meta-análisis | Los niveles bajos de 25(OH)D aumentan el riesgo de prediabetes y la suplementación mejora la tolerancia a la glucosa en prediabetes69. |
Ejercicio y cambio de estilo de vida. El estudio aleatorizado, paralelo Norfolk Diabetes Prevention Study (NDPS) publicado recientemente, incluyó pacientes con glicemia de alto riesgo (cualquiera: glicemia ≥100 y <126 mg/dL) o una A1C ≥6 a <6,5% con una glicemia en ayunas ≥100 a <110 mg/dL, quienes siguieron un plan teórico basado en intervención de estilo de vida, encontrando que redujo el riesgo de DM incidente comparado con el cuidado usual61.
La ADA58 recomienda referir a pacientes con prediabetes a un programa para un cambio intensivo del estilo de vida, con la finalidad de lograr una pérdida de 7% de peso y realización de actividad física al menos 150 minutos/semana. Glechner y et al70., realizaron una revisión sistemática y meta-análisis en donde documentaron que la intervención en el estilo de vida tenía una más baja progresión a DM después de uno y tres años de seguimiento.
Nutrición. La Tabla 2 resume las estrategias nutricionales existentes para el manejo de la prediabetes. En términos de prevención de eventos cardiovasculares, el estudio PREDIMED que implementó una dieta mediterránea (MedDiet) con aceite de oliva o nueces, demostró reducir la incidencia de estos eventos mayores, y el 49% de la población era diabética71.
Tabla 2 Intervenciones nutricionales en prediabetes. Adaptado de Evert et al74.
En términos de prediabetes, un subanálisis encontró que la MedDiet suplementada con aceite de oliva virgen o con frutos secos sin restricción calórica en individuos con alto RCV, disminuyó el riesgo de incidencia de DM2 (RR=0,6; IC95%=0,43-0,85) por análisis multivariado72. Torres et al73., en un estudio realizado en 805 pacientes encontraron que el consumo habitual de MedDiet rica en aceite de oliva extra virgen mejoró la función endotelial en pacientes con prediabetes y diabetes.
Tabaquismo. La evidencia que apoya el riesgo incrementado de DM en fumadores, se ha venido acumulando por más de 20 años. Se ha encontrado que aquellos con tabaquismo activo, tienen un riesgo incrementado de prediabetes comparado con no fumadores (OR=1,82)75. Se recomienda la suspensión de tabaquismo, incluso el pasivo considerando que no sólo incrementa el riesgo de DM, sino también de ECV y muerte prematura56.
Presión arterial. Estudios realizados en prediabetes encontraron que la reducción de las cifras tensionales a 131-135 mmHg disminuye la mortalidad por todas las causas en un 13%56. En la elección del manejo de HTA en este grupo de pacientes se debería evitar betabloqueadores o diuréticos, cuya combinación favorece el desarrollo de DM, a menos que se requieran por otras razones56.
El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA-II), al compararse con placebo han reportado una incidencia reducida de DM56. Un análisis post-hoc del PARADIGM-HF encontró que comparado con enalapril, el sacubitrilo/valsartán resultó en mejoría del control glicémico por mecanismos múltiples que finalizan en la mejoría de la sensibilidad a la insulina76.
Intervenciones farmacológicas
Metformina: La guía de la ADA 202158 recomienda el tratamiento con metformina para la prevención de DM2 en aquellos pacientes con prediabetes que presentan IMC ≥35Kg/m2, edad <60 años, y mujeres con DM gestacional previa. El DPP seleccionó a la metformina como una de las intervenciones aceptables y seguras para el manejo de prediabetes62.
No obstante, en una publicación reciente del Diabetes Care, Davidson indica tres razones para no usar la metformina en prediabetes y una de ellas es porque aproximadamente dos tercios de personas con prediabetes no desarrollan DM, incluso después de muchos años; segundo, un tercio retornan a normoglicemia; y tercero, no hay un riesgo incrementado de complicaciones microvasculares por lo que la metformina no afectará este resultado importante y recomienda por tanto, que aquellos pacientes de alto riesgo deberían ser vigilados estrechamente e introducir la metformina una vez se haga el diagnóstico de DM77. Ante este punto, Herman et al.,78 consideran inadecuado que se emplee esta estrategia en los pacientes de alto riesgo, puesto que es un medicamento seguro, costo-efectivo que ha demostrado que retrasa o previene el desarrollo de DM en pacientes seleccionados, en la era de la medicina personalizada. En quienes se decide iniciar esta medicación, se recomienda monitorizar los niveles de vitamina B12 considerando el riesgo de posible deficiencia con su uso58.
Sheng et al.,79 realizaron un meta-análisis y revisión sistémica en donde encontraron que las modificaciones del estilo de vida y el uso de metformina disminuyeron la incidencia de DM con un promedio de reducción del RR en 20%, mientras que las estatinas incrementan el RR un 20%. Se ha documentado que la metformina reduce la incidencia de DM en prediabetes entre 18% y 31%8.
Inhibidores de la DPP4: El estudio PRELLIM63, monocéntrico, paralelo, doble ciego, aleatorizado que incluyó pacientes con prediabetes; comparó un grupo con linagliptina + metformina + cambios en el estilo de vida (CEV) comparado con metformina + CEV. La primera combinación mejoró significativamente el metabolismo de la glucosa, la función beta-pancreática y redujo la incidencia de DM.
La sitagliptina 100 mg una vez al día en contexto de síndrome coronario agudo y prediabetes, demostró mejoría de la función beta y del metabolismo de glucosa, pero no de la función endotelial20. Se encuentra en curso el estudio MAAS evaluando a la sitagliptina + metformina en pacientes con prediabetes y un ACV reciente80.
Liraglutide: Roux et al., (65 realizaron un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en adultos con prediabetes e IMC de al menos 30 Kg/m2, o al menos 27 Kg/m2 con comorbilidades. Se documentó que durante el seguimiento por 3 años, la dosis de liraglutide de 3 mg cada día, provee beneficios en la salud en términos de reducción del riesgo de DM en pacientes con obesidad y prediabetes. Por su parte, no hay estudios de semaglutide en este contexto específico, pero constituye probablemente un efecto de clase entre los análogos del GLP-1.
Otros medicamentos: Clases de medicación más antiguas han demostrado eficacia en prevenir el desarrollo de DM. Entre estas, las tiazolidinedionas como rosiglitazona y pioglitazona; la acarbosa e incluso meglitinidas66.
Los inhibidores de SGLT2 no tienen estudios específicos, sin embargo, en un análisis del DAPA HF se demostró el efecto benéfico que la dapagliflozina puede tener en este contexto, no sólo para prevenir progresión a DM64, sino también para reducir las cifras tensionales e incrementar el patrón dipper circadiano81. Se encuentra en curso un estudio evaluando empagliflozina + linagliptina + metformina + estilo de vida en pacientes con prediabetes y obesidad.
Estatinas: Los beneficios de este grupo de medicamentos sobre la protección de eventos cardiovasculares son notables y ampliamente documentados en la literatura médica. Son seguras y generalmente bien toleradas. No obstante, la terapia con estatinas ha sido asociada con DM incidente y por cada 40 mg/dL de reducción de LDL, la conversión a DM se aumenta en un 10%. Este riesgo incrementa con la edad y está adherido a aquellos con riesgo de desarrollar DM56. La prediabetes per se, incrementa el riesgo de nuevo inicio de DM en pacientes recibiendo estatinas y este riesgo está ligado a la dosis y el tiempo82. El riesgo anual de desarrollo de DM incidente en pacientes tratados con estatina es de aproximadamente 0,1%, comparado con la reducción de riesgo absoluto de eventos coronarios mayores de 0,42% anualmente; por lo cual, este beneficio favorece fuertemente el uso de las mismas a pesar del riesgo de DM incidente83.
Vitamina D: La evidencia es cada vez mayor en cuanto a los niveles de vitamina D y su relación con el desarrollo de ECV y de DM2. Zagami et al84., realizaron un estudio en donde evaluaron la rigidez arterial por medio del análisis de la onda de pulso, y documentaron que los pacientes con prediabetes tenían niveles más reducidos de vitamina D comparado con los controles, y que los niveles de 25(OH)D estaban inversamente relacionados con la rigidez arterial independientemente de los factores de riesgo clásicos y de los marcadores inflamatorios.
Por este motivo, se ha intentado dilucidar sus efectos para prevenir la progresión a DM2, con resultados controversiales. Recientemente, se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en donde se evaluó la eficacia de vitamina D3 (colecalciferol; 4000 UI/día) en adultos que cumplían dos de tres criterios glicémicos para prediabetes acorde a los valores estipulados por la ADA, independientemente de los valores de 25(OH)D. La población fue de 2.423 participantes, y se documentó que tras una media de seguimiento de 2,5 años, la suplementación no resultó en un descenso significativo de DM comparado con placebo67.
No obstante, múltiples meta-análisis y revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados controlados han intentado abordar este factor, encontrando que la suplementación con vitamina D reduce el riesgo de DM2 en un 11% y que ese riesgo puede ser más adelante disminuido al pasar del estado prediabético a normoglicemia en un 48%68. Cabe destacar, que el beneficio se observó en pacientes no obesos y la intervención sobre el estilo de vida muestra mayor impacto, pero la adherencia de los pacientes al ejercicio y la reducción de peso constituye un reto, por lo que este tipo de estrategias pudiese ser considerada68.
Es importante mencionar, que el efecto protector descrito de la vitamina D sobre las fibras nerviosas periféricas al reducir el proceso de desmielinización e inducir regeneración axonal, puede mejorar la función autonómica cardiovascular y reducir así, la mortalidad cardiovascular entre los pacientes con prediabetes85.
Conclusiones
La prediabetes es una entidad que cobra cada vez mayor importancia dada su alta prevalencia, la subestimación por parte de los pacientes, e incluso algunos médicos, como una alteración que conlleva a un riesgo sustancial de enfermedades cardiovasculares y complicaciones que traen consigo un aumento en la morbilidad y mortalidad.
Los programas enfocados en prevención, optimización del estilo de vida, la tamización temprana y el seguimiento continuo, coadyuvan con la reducción de la inercia terapéutica y resaltan lo imprescindible de la educación a las nuevas generaciones ante la consideración de la prediabetes como un factor altamente relacionado con eventos adversos como las complicaciones micro o macrovasculares.
Es indispensable la realización de estudios prospectivos que propongan escalas de riesgo objetivas para la valoración individualizada de los pacientes con prediabetes, favorecerá el enfoque y manejo integral de este grupo de pacientes.
