Introducción

La depresión es un trastorno del afecto altamente prevalente en la población adolescente; en Norteamérica se estima que aqueja entre el 8-20% de estos, que también se ven afectados por trastornos como la ansiedad generalizada y diferentes tipos de fobias, con una proporción estimada de 2,9-8,6%, que hacen de estas patologías un problema de salud pública por sus múltiples implicaciones tanto en morbilidad como en mortalidad ^1-4.

Algunos estudios han demostrado que los trastornos afectivos como la depresión conllevan a problemas tanto comportamentales como de salud en estos adolescentes, que incluyen dificultades académicas, comportamientos suicidas y suicidio, aislamiento social y consumo de sustancias psicoactivas. Además, se pueden asociar en la edad adulta con depresión mayor, trastornos de ansiedad y abuso de alcohol. Los jóvenes con trastornos de ansiedad también se encuentran en riesgo de continuar o presentar ansiedad en la edad adulta, enfermedades del afecto, abuso de sustancias o alteraciones en el comportamiento. Existe una amplia gama de complicaciones y problemas sumados a las conductas suicidas y el suicidio, por lo cual el estudio y trabajo respecto a los trastornos mentales en el adolescente es prioritario ^1,3,5,6.

Las guías de práctica clínica como las del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido sugieren que en adolescentes la depresión de moderada a severa gravedad se debe manejar con la combinación de terapia psicológica (mayor evidencia mediante terapia conductual) y uso de antidepresivos (especialmente fluoxetina) o con terapia psicológica inicial acompañada de antidepresivos, pero nunca estos solos en monoterapia. Aún no hay evidencia suficiente de la efectividad del tratamiento farmacológico en adolescentes, con el agravante del aumento en la asociación del tratamiento con comportamientos suicidas y el suicidio, por lo que su manejo se vuelve bastante complejo para los profesionales tratantes, lo que apoya la necesidad de desarrollar estudios respecto al uso de estas terapias en la vida real ^7-9.

El tratamiento de la ansiedad es más complejo debido a que a pesar de que algunos estudios muestran evidencia que los fármacos antidepresivos pueden ser eficaces y seguros, las agencias reguladoras de medicamentos, como la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de América o el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) de Colombia, no tienen ninguno de estos fármacos aprobados para el manejo de la ansiedad en población adolescente. A pesar de la evidencia existente, los médicos que deciden utilizarlos, deben prescribirlos por fuera de su indicación aprobada (uso off-label). Para el manejo de la ansiedad en adolescentes, la mayoría de estudios se han realizado con sertralina (un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina - ISRS), que ha mostrado ser más efectiva cuando se combina con terapia cognitivo-conductual (TCC) que cuando se emplea cualquiera de las dos terapias (farmacológica o no farmacológica) solas. Además, se han realizado estudios con otros ISRS, como fluoxetina y fluvoxamina para múltiples tipos de ansiedad; venlafaxina para la ansiedad generalizada, y paroxetina en fobia social, que han mostrado ser eficaces para las indicaciones evaluadas ^3,10-14.

Los antidepresivos pueden tener múltiples usos además de la depresión y la ansiedad; sin embargo, hay una carencia de respaldo por guías de práctica clínica del manejo de la depresión, o falta la aprobación por las agencias reguladoras para su empleo en población adolescente con diferentes patologías, como resultado de la poca eficacia demostrada en algunas indicaciones o en los problemas de seguridad, como la asociación del uso de paroxetina y otros ISRS con el aumento en la tasa de suicidio en pacientes jóvenes ^1-6.

El Sistema General de Seguridad Social en Salud de Colombia (SGSSS) provee cobertura universal a través de dos regímenes, uno pago (denominado contributivo) que recibe aportes del trabajador y otro subsidiado por el Estado, que cuenta con un plan de beneficios que incluye el suministro de varios antidepresivos (amitriptilina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, sertralina, tra-zodona); hay otros que están por fuera del listado y en ese caso, los pacientes tienen acceso a ellos a través de una solicitud especial denominada comité técnico científico o de una herramienta legal, llamada tutela. Con todas estas consideraciones, se hace necesario realizar y profundizar en el tema de la utilización de estos fármacos en la población adolescente colombiana, pues no se dispone de este tipo de estudios y se desconocen sus hábitos de uso. Por ello se planteó determinar las indicaciones de uso de antidepresivos en adolescentes (14 a 19 años) e identificar cuáles son los usos aprobados y no aprobados en Colombia durante los años 2015-2016.

Materiales y métodos

Estudio de corte transversal donde se incluyeron datos de individuos con edades entre los 14 y los 19 años, de cualquier sexo, que estuvieran utilizando algún antidepresivo, afiliados a una aseguradora o entidad promotora de salud (EPS) del régimen contributivo del SGSSS. Los datos fueron obtenidos de una base de datos poblacional de 1,9 millones de personas afiliadas a esa EPS, que correspondieron al 9,5 % de la población afiliada a ese régimen, a quienes Audifarma S.A. le dispensa medicamentos y que fueron atendidos en consulta médica entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de junio de 2016, en algunas ciudades colombianas (principalmente Manizales, Ibagué, Pereira, Barranquilla, Cartagena, Bucaramanga, Bogotá y otras 11 más) ya que de estas se disponen de bases de datos pertinentes y confiables.

Mediante muestreo aleatorio simple, se definió el tamaño de la muestra: 350 individuos, con un nivel de significancia del 5 % y un poder estadístico del 80%, que fueron seleccionados a partir de la población total de 994 adolescentes. El criterio de inclusión fue estar recibiendo algún antidepresivo en la base de datos poblacional. Un médico del grupo de investigación obtuvo los datos de las historias clínicas de cada paciente seleccionado, que luego fueron revisados y validados por otro investigador. Se determinaron los siguientes grupos de variables:

Se determinó como resultado principal, la identificación de uso aprobado o no del antidepresivo y como resultado secundario, la aparición de gestos suicidas entre los pacientes.

El protocolo recibió el aval del Comité de Bioética de la Universidad Tecnológica de Pereira, en la categoría de "investigación sin riesgo"; se respetaron los principios de confidencialidad de los pacientes de acuerdo a la Declaración de Helsinki.

Los datos se analizaron con el paquete estadístico SPSS Statistics versión 23.0 para Windows. Se utilizaron las pruebas t de Student o ANOVA para la comparación de variables cuantitativas y X ² para las categóricas. Se hizo un análisis multivariado considerando como variables dependientes: el uso del antidepresivo en indicaciones off label (sí/no) y la presencia de gestos suicidas (sí/no); como variables independientes: todas aquellas que se asociaron significativamente en los análisis bivariados. Se determinó como nivel de significancia estadística una p < 0,05.

Resultados

Se evaluaron un total de 350 adolescentes con alguna prescripción de un fármaco antidepresivo, la edad media fue de 16,3 ± 1,4 años, con un ligero predominio del sexo femenino con 209 casos (59,7%). Los pacientes de la muestra evaluada fueron atendidos principalmente en las ciudades de Manizales (n=74; 21,1%), Ibagué (n=59; 16,9%), Pereira (n=55; 15,7%), Barranquilla (n=41; 11,7 %), Cartagena (n=34; 9,7%), Bucaramanga (n=29; 8,3%) y otras 12 ciudades alrededor del país que completan los restantes 58 pacientes (16,6%).

La escolaridad de los adolescentes incluidos fue en su mayoría: secundaria incompleta en 327 casos (93,4 %), seguido de bachilleres en 21 casos (6,0%) y universitaria en solo 2 casos (0,6%). El reporte de gestos o intentos suicidas se hizo en 28 (8,0%) pacientes. Como datos de interés, se encontró que la mayoría de las prescripciones de antidepresivos fueron realizadas por el médico general (n=258; 73,7%), seguidos por psiquíatras (n=77; 22,0%), pediatras (n=9; 2,6%), especialistas en medicina familiar (n=4; 1,1%) y en medicina interna (n=2; 0,6%).

Los antidepresivos más utilizados fueron fluoxetina, sertralina y trazodona. En la tabla 1 se presentan los patrones de prescripción con frecuencias de uso, dosis, relación con la DDD y distribución por sexo. Se encontró que solo 13 pacientes (3,7%) tenían una dosificación de dos veces al día, mientras que la dosis única diaria fue la forma de prescripción dominante. Como otro dato de interés, se halló que 22 pacientes (6,3 %) utilizaban terapia combinada con dos antidepresivos.

Las principales indicaciones encontradas fueron depresión (n=92; 26,3 % de los casos), ansiedad (n=53; 15,1 %), migraña (n=48; 13,7 %), control de dependencia por consumo de sustancias psicoactivas (n=34; 9,7%), insomnio (n=20; 5,7%), cefalea tensional (n=19; 5,4%), lumbago (n=9; 2,6%), depresión en el contexto de un trastorno afectivo bipolar (n=9; 2,6%) y otros 29 diagnósticos diferentes en los 51 pacientes restantes (14,6%); hubo 15 casos (4,3%) en los que no se reportó la indicación en la historia clínica (n=15; 4,3 %). Como dato complementario solo 150 prescripciones (42,9%) se realizaron según usos aprobados por la FDA, mientras que otras 82 (23,4%) fueron en indicaciones aún no aprobadas por la FDA o el INVIMA pero que cuentan con datos de efectividad reportada para ese uso en estudios clínicos; los restantes estaban recibiendo la medicación para indicaciones sin autorización ni respaldo científico avalado por guías de manejo o ensayos clínicos controlados.

Las comorbilidades más comunes fueron migraña (n=86; 24,6%), trastornos del sueño (n=47; 13,4%), alergias (n=20; 5,7%), retraso cognitivo (n=11; 3,1 %), epilepsia (n=10; 2,9%), trastorno deficitario de atención e hiperactividad (n=8; 2,3%), esquizofrenia (n=7; 2,0%), obesidad (n=6; 1,7 %), asma (n=5; 1,4 %), diabetes (n=5; 1,4%), hipotiroidismo (n=4; 1,1%) e hipertensión (n=2; 0,6 %). Un total de 183 pacientes recibían comedicación para alguna de las patologías coexistentes, los medicamentos prescritos más frecuentes fueron: naproxeno (n=24; 6,9 %), acetaminofén (n=18; 5,1 %), ácido valproico (n=15; 4,3 %), propranolol (n=11; 3,1 %), ergotamina (n=10; 2,9 %), risperidona (n=9; 2,6%), carbamazepina (n= 4, 1,1%), clonazepam (n=4, 1,1%), olanza-pina (n=4; 1,1%) y los restantes 84 pacientes (24,0%) recibían otros 52 medicamentos.

El análisis multivariado entre las diferentes variables y el reporte de gestos suicidas mostró que tener el diagnóstico de depresión o de trastorno afectivo bipolar durante el episodio depresivo se asociaron de forma estadísticamente significativa con una mayor probabilidad de presentar algún gesto suicida. Ninguna variable se asoció con reducción de este riesgo (tabla 2).

El análisis multivariado que consideró como variable dependiente la prescripción de un antidepresivo en una indicación no aprobada halló que las variables: depresión, ansiedad o trastorno afectivo bipolar se asociaron de forma estadísticamente significativa con una menor probabilidad de que su uso fuera off-label (tabla 3). Ninguna variable se asoció con incremento de este riesgo.

Discusión

Con el presente estudio se identificaron las indicaciones de uso de los antidepresivos en una muestra representativa de adolescentes tratados en el sistema de salud colombiano, que hace de estos resultados una herramienta importante para su utilización en una población de riesgo especial, pues brinda datos e información confiable para los galenos que los formulan.

Es de interés observar el predominio de prescripción de antidepresivos en mujeres adolescentes para tratar la depresión, como sucedió en la población evaluada. Como era de esperarse, la mayoría de las prescripciones fueron realizadas por médicos generales, debido a las características del sistema de salud del país, donde predomina un modelo de atención en primer nivel y es limitado el número de especialistas, particularmente de psiquiatría, para la atención de las patologías de origen mental ⁷.

La fluoxetina fue el antidepresivo más prescrito en las dosis recomendadas por la OMS, situación esperada debido a que este fue el primero de los ISRS incluidos en el plan de beneficios a los que pueden acceder los colombianos -que además durante varios años fue el único, lo cual restringió el uso de los otros miembros de esta familia-. Precisamente este fármaco cuenta con más estudios que demuestran su mayor seguridad relativa frente a la incidencia de suicidio en adolescentes versus otros, como la paroxetina, que solo fue hallada en un paciente. Sin embargo, los hallazgos encontrados difieren de un estudio realizado en Italia que mostró que los más empleados precisamente eran la paroxetina y el escitalopram, esto puede explicarse por las características propias de los sistemas de salud y del acceso a las diferentes terapias en cada uno de los países (26,28).

El principal uso de los antidepresivos en esta población fue el manejo de la depresión en adolescentes, indicación aprobada por FDA y el INVIMA; son múltiples las controversias encontradas en los estudios respecto a su efectividad y el incremento del riesgo de suicidio. Las demás indicaciones, como migraña, dependencia a sustancias psicoactivas, insomnio y cefalea tensional, no tienen aprobación registrada para adolescentes por las agencias reguladoras, con excepción de la ansiedad, lo que las convierte en usos off-label. Adicionalmente, dado que los resultados de eficacia han sido explorados en poblaciones adultas, es difícil basar su empleo por extrapolación de los hallazgos en tales estudios ⁸.

A la polémica deben sumarse el reporte de mayor susceptibilidad de los adolescentes a los efectos adversos asociados a antidepresivos, el riesgo aumentado de inefectividad de la terapia a causa de las características propias del proceso de su desarrollo cognitivo, además del especial cuidado que requiere ajustar la dosis que se ha recomendado en adultos y que no debe simplemente ser extrapolada, puesto que pueden existir diferencias farmacocinéticas en los jóvenes ⁹; así mismo, la frecuencia de reporte de gestos suicidas entre los pacientes con diagnóstico de depresión es una condición esperable pero preocupante dada la baja efectividad encontrada para los antidepresivos y el hecho que algunos puedan inducir ideación suicida ^10-14. Lo anterior sugiere la importancia de ampliar los estudios en este grupo poblacional, que muestren la efectividad, seguridad, calidad de vida y adherencia al tratamiento con este grupo de fármacos. Sin embargo, este trabajo se constituye en un aporte inicial para identificar la frecuencia de uso de antidepresivos en población adolescente, las diferentes indicaciones -incluso las no aprobadas- en que están siendo empleados, y puede servir como referente para nuevas investigaciones que busquen determinar factores de riesgo para uso inapropiado y suicidio.

Este estudio cuenta con algunas limitaciones relacionadas con que la muestra se obtuvo de un solo asegurador del régimen contributivo del SGSSS colombiano y el número de pacientes por ciudad dependió de los lugares donde este tenía mayor presencia; además, lo resultados pueden ser extrapolados solo a poblaciones con características similares de aseguramiento. Tampoco tiene en cuenta los antidepresivos que los pacientes hayan adquirido por fuera del sistema de salud. Además, no es posible detectar todas las reacciones adversas o problemas de seguridad de los antidepresivos que no fueron reportadas en los registros clínicos. Sin embargo, cuenta con fortalezas como la rigurosidad en la obtención de la información a partir de los registros clínicos y las bases de dispensación de medicamentos. Por otro lado, se tiene poca información sobre las otras modalidades de psicoterapia empleada concomitantemente con el uso de los psicofármacos, que, como ya se mencionó, resulta ser más efectiva en combinación con los medicamentos, especialmente cuando se emplea terapia cognitivo-conductual (modalidad en la cual poca formación tienen los médicos de atención primaria).

Se puede concluir que los adolescentes colombianos con prescripción de antidepresivos son en su mayoría mujeres tratadas principalmente con fluoxetina, sertralina y trazodona, cuya principal indicación es depresión y ansiedad; sin embargo, en más de la mitad de los casos la formulación se realizó para usos no aprobados por la FDA o el INVIMA. Esta información aporta conocimientos recientes y novedosos al área de la farmacoepidemiología, que pueden beneficiar a los jóvenes con trastornos mentales y a los médicos tratantes. Finalmente, se recomienda continuar y profundizar en este tema de interés por la alta frecuencia y el desconocimiento general en efectividad, seguridad y uso de estos fármacos en población adolescente.