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Introducción
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS): “el cáncer es un proceso de crecimiento y diseminación incontrolada de células. Se puede presentar en cualquier parte del cuerpo, invadir el tejido circundante y provocar metástasis en puntos distantes del organismo. Muchos tipos de cáncer se podrían prevenir evitando la exposición a factores de riesgo comunes como el consumo de cigarrillo” 58.
El cáncer es una enfermedad en la cual intervienen factores micro-ambientales, genéticos, epigenéticos, ambientales y factores de riesgo 23, 32,73. En los factores microambientales, se presentan las células del estroma no transformadas, como células endoteliales, fibroblastos, algunas células del sistema inmune y matriz extracelular (ECM) que brindan soporte, oxígeno, nutrientes y factores que permiten la degradación de la matriz y potencian la metástasis 23 la alteración de oncogenes y genes supresores de tumor intervienen en diferentes procesos que van a favorecer la progresión del cáncer, como el gen ras que mutado puede conferir al tumor capacidad metastásica entre otras funciones 32, c-Kit receptor de la familia tirosina quinasa (RTK) potencia la proliferación celular e invasión 73, entre otros genes que contribuyen al desarrollo del cáncer 32,73.
El desarrollo del tumor o de una segunda neoplasia puede ser ocasionada por el mismo tratamiento como es el caso de la radioterapia, que se utiliza en diferentes tipos de cáncer y se ha encontrado asociada con tumores en el sistema nervioso central, cáncer del tracto digestivo, cáncer de piel, entre otros 57,70.
Debido a los efectos de las terapias convencionales, el desarrollo de mejores medicamentos para el tratamiento del cáncer es un tema de interés mundial, tanto para humanos como para animales de compañía, por lo cual la búsqueda de compuestos de productos naturales con actividad antitumoral se presenta como una opción 15,22. Los productos naturales, metabolitos secundarios producidos por diferentes procesos en plantas, hongos, bacterias y otros seres vivos, han sido usados desde hace mucho tiempo en el tratamiento de muchas enfermedades y se perfilan como buenos candidatos para el desarrollo de diferentes medicamentos 22,50.
Los metabolitos de la familia Annonaceae, a la cual pertenece una fruta extensamente producida en Colombia, como la guanábana 54, han sido caracterizados por presentar actividad antitumoral en diferentes líneas celulares malignas, asimismo se ha observado reducción de tumores inducidos en ratones 14,49. Igualmente, en Colombia se produce una gran cantidad de residuos de guanábana, por lo cual debe aprovecharse este insumo para innovar de forma sostenible en el campo farmacéutico.
Con base en esto la presente revisión describe generalidades del cáncer, qué son las acetogeninas, cómo actúan en procesos antioncogénicos y los desarrollos que se han obtenido hoy en día, con el fin de mejorar el conocimiento del papel que tienen las acetogeninas como futura terapia alternativa contra el cáncer tanto en humanos como en perros, debido a la similitud de ambas enfermedades.
Para ello en el buscador PubMed se utilizaron las palabras claves: Acetogenins and cancer, Acetogenins anticancer, Annona muricata, cancer, acetogenins y canine cancer; como buscador secundario se utilizó Scielo con las palabras claves cáncer y acetogeninas. Se revisaron al azar las referencias y en caso de ser necesario fue buscada la referencia inicial sugerida por los artículos revisados.
Generalidades del cáncer
La International Agency for Research on Cancer (IARC) predice para el 2020 17,1 millones de casos nuevos de cáncer y 10,1 millones de personas morirán de cáncer alrededor del mundo 33. Y aunque se han desarrollado muchos tratamientos subdivididos principalmente en resección quirúrgica, quimioterapia y radioterapia, aún existe un vacío en los mismos, porque la cirugía no siempre resulta exitosa, algunos medicamentos no son muy específicos, el costo no garantiza el acceso de todos los pacientes, se reporta resistencia al tratamiento con una gran variedad de medicamentos y sus combinaciones, o los efectos secundarios generan otro tipo de neoplasia 42, 57.
En términos de la organización mundial de la salud (OMS), el cáncer es un proceso que implica alteraciones, crecimiento y diseminación incontrolada de células; algunos tipos de cáncer se podrían prevenir evitando la exposición a factores de riesgo, como el consumo crónico de alcohol, exposición a aflatoxinas, exposición a virus oncogénicos, tabaco, entre otros 33,58.
A nivel celular, una célula cancerígena comparte características en común con una célula madre, capacidad para auto-renovarse, expresión activa de la telomerasa, activación de vías anti-apoptóticas, incremento de transportadores activos en la membrana y la capacidad de migración 76. Además, presentan una alta demanda energética, que no solo es suplida por el metabolismo aerobio, sino por procesos anaeróbicos 61, por lo cual el establecimiento de una neoplasia a nivel celular no solo se ve afectada por los cambios genéticos y epigenéticos, sino también por el metabolismo celular 6,61.
Con relación a los cambios en el metabolismo celular durante la progresión del cáncer, se debe tener en cuenta que el perfil metabólico del tumor es complejo y depende de muchas variables; por ello se han identificado seis categorías: consumo desregulado de aminoácidos y glucosa, adquisición de nutrientes por el medio que sea necesario, uso de intermediarios del ciclo de la glucólisis o el ciclo del ácido tricarboxílico para la biosíntesis y producción de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida), incremento en la demanda del nitrógeno, alteraciones en los genes reguladores de las rutas metabólicas y las interacciones metabólicas con el microambiente 5, 63,75. El control en los puntos metabólicos puede ser considerado una diana para el tratamiento del cáncer 21, de allí la importancia de desarrollar nuevos medicamentos basados en compuestos naturales que intervengan en estos procesos 15.
Cáncer en perros
Los animales de compañía son parte fundamental en una sociedad, ya que mejoran las experiencias de vida en las personas y se convierten en un miembro más de la familia, por lo cual surge la preocupación por su estado de salud y calidad de vida, lo que se refleja en la investigación y mejoramiento en el tratamiento de sus enfermedades, como el cáncer, el cual se estima que aumenta su frecuencias a la edad de diez años 24,41. En Estados Unidos se predicen cuatro millones de diagnósticos nuevos de cáncer para perros, en hembras los tipos más comunes son cáncer de mama, tejido conectivo, melanoma maligno y linfoma; y en machos cáncer de tejido conectivo, testicular, melanoma maligno, de boca y faringe 37,38.
Entre los diferentes cánceres en caninos, el cáncer de piel ha sido reportado en diferentes estudios como uno de los más predominantes en perros. En una investigación realizada en Japón se encontró que los tumores de piel corresponden a un 30% de 3985 tumores caninos analizados, en Italia un 19% de 3303 tumores caninos y en Uruguay en un 17,8% de 1171 muestras analizadas 25,41,53,59. En Colombia, un estudio de la Universidad de los Llanos ha reportado el cáncer de piel como el más predominante en caninos, en un 60,2% 9, entre ellos, el carcinoma escamoso celular (SCC) constituye la neoplasia más común, aproximadamente del 26-29% de los casos 9,74; seguida por el mastocitoma en un 15 - 22%, el cual ha sido relacionado con razas específicas: Bóxer, Bulldog, Boston Terrier, Labrador, Cocker Spaniel, Sharpei, Golden Retriver y Schnauzer.
Un reporte del laboratorio de patología Animal de la Universidad de Antioquia ubicó al mastocitoma como la causa más común de cáncer en perros entre 1994 y el 2003 con un 22%, y menciona que los criollos fueron la quinta raza en presentar malignidad aunque no fue especificado qué tipos de cáncer padecieron 27,28,62. Sin embargo al ser de una raza con mayor predisposición a neoplasias, puede aumentar la probabilidad de hallar mastocitomas entre los diagnósticos.
Debido a que los perros presentan características del desarrollo biológico, presentación histológica del tumor, y respuesta al tratamiento convencional del cáncer comparables con humanos, se sugiere que deben existir mecanismos genéticos y moleculares similares 19,38; incluso han sido propuestos para ser utilizados como modelo en el estudio de la enfermedad 38, por ejemplo, el cáncer de mama canino se ha propuesto como modelo para estudiar el carcinoma de cáncer de seno en humanos debido a que comparten características histológicas y moleculares 10,69. Por lo tanto, si entre humanos y caninos se comparten características similares en el desarrollo de la enfermedad, se esperaría que ambos respondan a los diferentes tratamientos; por lo cual el desarrollo de medicamentos a partir de productos naturales puede ser beneficioso para ambas especies.
Acetogeninas
Los productos naturales han sido utilizados en la medicina desde tiempos remotos, y fue a través del ensayo y error que se conocieron algunas de sus propiedades 16,22. Con las técnicas que se han desarrollado hoy en día, se han aislado diferentes alcaloides, como la morfina, la penicilina, ácido acetilsalicílico, digitoxina entre otros, útiles en aplicaciones clínicas 22; entre ellas tratamiento de infecciones, inflamación, cáncer, entre otros 8,30,71. Igualmente, de los nuevos medicamentos aprovados por la Food and Drug Administration (FDA) se estima que el 34% están basadas en productos naturales 17,29.
Las acetogeninas (ACGs) son metabolitos secundarios provenientes de la familia de plantas tropicales Annonaceae, como Annona muricata (guanábana), Annona cherimola (chirimoya) entre otros 44, aunque también se han reportado acetogeninas en la familia Vitaceae (en plantas reportadas en Filipinas, Ampelocissus sp.) 65 y en la familia Lauraceae, específicamente en Persea americana (aguacate) 68. Las ACGs presentan una cadena larga de carbonos derivada de ácidos grasos, constituidos por 34/37 carbonos, con uno o varios anillos de tetrahidrofurano (THF), en algunos casos se han reportado anillos de tetrahidropirano (TDH), una butirolactona terminal, algunos sustituyentes oxigenados, epóxidos y dobles enlaces (Figura 1). Se ha propuesto una clasificación con base en estos motivos: acetogeninas tipo A con un solo anillo de THF (annonacina), el tipo B con dos anillos de THF adyacentes (asimicina, bulatacina), el tipo C con dos anillos no adyacentes (bulatanocina), el tipo D con tres anillos adyacentes (goniocina), y recientemente se ha sugerido el grupo E, con ausencia de anillos de THF presentando en su reemplazo dobles enlaces o grupos epóxidos, este grupo son precursores de las acetogeninas, como la coriadienina 4,12.
Figura 1 Estructura general de las acetogeninas. Se señala un anillo de THF y la γ-lactona, los R1 y R2 son radicales de carbonos. Modificada de Pubchem 67.
Las ACGs se encuentran en semillas, tallo y hojas; se han obtenido más de 500 compuestos, y hasta la fecha se siguen reportando nuevos hallazgos, como la dieporeticenina B 40,48,52. Hay evidencias de su efecto pesticida, parasiticida, citotóxico, antitumoral, antimicrobiano, fungicida, acaricida y herbicida 7,12.
En la búsqueda de plantas con efectos inhibitorios de tumores para 1982 se reportó la primera acetogenina aislada, la uvaricina de la planta Uvaria holstii o Uvaria acuminata reportada en Mozambique con actividad antitumoral en ratones con leucemia linfocítica inducida 34.
Las ACGs actúan a nivel del complejo de respiración mitocondrial I (NADH:ubiquinona oxidorreductasa), al intervenir en el paso terminal de la transferencia de electrones señalado en la Figura 2 20,47,51,78. Abe, et al (2008) proponen un modelo en el cual el anillo THF y el de γ-lactona se acoplan simultáneamente a dos sitios importantes de unión con una distancia inferior a 13 carbonos del complejo I de la cadena de respiración, en ND1 una de las siete subunidades del brazo de membrana del complejo I mitocondrial, evitando la continuación de la cascada de protones (Figura 3). Esto indica que la presencia de un anillo de THF sería suficiente para realizar el bloqueo en la respiración celular, y en caso de presentar dos anillos de THF funcionaría como espaciador para dar mayor estabilidad a la unión 1,2.
Figura 2 Representación general del lugar y proceso de la respiración celular en la mitocondria. La estrella indica el complejo que es afectado por las acetogeninas. Modificado de Mathews 51.
Figura 3 Representación del sitio de unión de las acetogeninas al complejo I. a. Subunidad ND1 del complejo I mitocondrial. b. Esquema de una ACGs mono-THF y c. Unión de la ACG a la subunidad. 
Representa el anillo de THF, el 
representa la lactona. Figura adaptada de Abe, et al (2008) 1.
También se reportan otros mecanismos de citotoxicidad, al utilizar la acetogenina escuamocina (bis-THF) en la modulación de la fosforilación de histona 3 (H3) al desregular la expresión de la proteína aurora B y la proteína quinasa activada por mitógenos (pMSK1), que sobre-expresadas disminuyen la fosforilación en las posiciones H3S10 y H3S28 H3; consecuente arresto del ciclo celular en G1 y activación de la apoptosis por vías intrínsecas (a través de mitocondria) y extrínsecas (ligandos de muerte celular) activando caspasas 8 y 9 45. Otra alternativa para activar la muerte celular ha sido demostrada al tratar una línea celular de cáncer de vejiga con la acetogenina annonacina, en la cual se encontró de forma significativa la expresión de Bax y Bad, genes pro-apoptóticos, igualmente se detectó activación de p21 en células con p53 mutado, que permitían un arresto en G1 77.
Igualmente se ha observado la formación de complejos de Ca2+ con ACGs de forma espontánea, lo cual desestabiliza la homeostasis del Ca2+, aumentando el nivel de calcio en la mitocondria, desregulando el potencial de membrana, dañando la mitocondria y activando muerte celular 26,46.
Consecuente al daño de la mitocondria, se presenta liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS), las cuales aumentan el mal plegamiento de proteínas por la formación de aductos “proteína-ROS”, generando respuesta al estrés por el retículo endoplasmático que activa una vía de señalización única (UPR: unfolded protein response) que restablece el equilibrio y funcionamiento del mismo; sin embargo, si se presenta una considerable acumulación de proteínas mal plegadas se desencadenan mecanismos de apoptosis y muerte celular 36,64.
Figura 4 Blancos de acción de las acetogeninas. Entre los diferentes blancos del mecanismo de acción de las acetogeninas, se describe la modificación de histonas, producción de ROS, arresto del ciclo celular, aumento del calcio Citosólico y mitocondrial, modificación del complejo I en la respiración y apoptosis.
El consumo debe ser con precaución y en bajas dosis, ya que se ha reportado casos atípicos de Parkinson en Guadalupe (Filipinas) donde el factor de riesgo común es el consumo de anonáceas 11,43. Adicionalmente, se ha observado que la presencia de altas concentraciones de extractos de acetogeninas en la fruta Paw paw o banano de montaña son tóxicos para cultivos celulares de neuronas corticales y a su vez esta toxicidad puede ser dada por la presencia de múltiples ACGs, como la bulatacina principalmente 7,66.
Acetogeninas con potencial terapéutico contra el cáncer
Se estima que el 75% de los medicamentos usados contra el cáncer desarrollados entre 1981 a 2002 provienen de compuestos naturales 13,15. Entre ellos, las acetogeninas de las anonáceas constituyen una fuente de búsqueda importante, ya que se ha observado su bioactividad en líneas tumorales y modelos de ratones con tumores inducidos 31,72.
La primera acetogenina aislada, la uvaricina, fue caracterizada por sus propiedades antitumorales, in vitro e in vivo, se utilizó la línea celular de leucemia linfocítica (3PS) y se indujo cáncer en ratones, se observó una actividad citotóxica del 157% de la ACGs en una dosis de 1,4 mg/kg 12,34.
La comparación de la actividad antitumoral de varias acetogeninas in vitro (annomonicina, montanacina, goniotalamicina y annonacina), evidenció mejor efecto con la annonacina en dos líneas celulares de leucemia murina y una de adenocarcinoma mamario humano, con dosis inhibitorias al 50% de 1,76x10-6, 8,88 x10-4 y 8,35 x10-2 μg/mL respectivamente y se observó mayor actividad al ser comparada con el medicamento adriamicina 35. Desde 2,5 μg/plato de bulatacina en cultivos celulares ha sido inhibitoria para el crecimiento celular, tanto en células cancerígenas de ratón y humanos como en células no tumorales; si se disminuye la concentración buscando no afectar células normales a 0,25 μg/plato, el efecto es comparable con el correspondiente al utilizar el medicamento adriamicina y hay disminución de su acción en células normales 56. Esto indica que es factible encontrar dosis de acetogeninas que sean selectivamente inhibitorias.
En ratones con cáncer inducido al ser trasplantados con una línea celular de leucemia murina, se ha reportado la dosis de 0,05 mg/kg/día de bulatacina 400 - 600 veces más activa cuando se compara con el medicamento taxol 3. Igualmente, se ha logrado la disminución del tamaño en tumores inducidos en ratones en un 65,8% con una dosis de 15 μg/kg; además la supervivencia durante el tratamiento fue del 80%, iniciaron 10 ratones y terminaron 8 el tratamiento, contrario al utilizar la dosis de 60 μg/kg en la cual solo sobrevivieron el 42,9%, debido a los efectos adversos de las ACGs 14. Aunque en perros ha sido probada oralmente una forma de acetogeninas encapsuladas, de 50 a 800 mg fueron administrados cuatro veces al día, se destaca que eran perros sanos y no presentaban tumores, sin embargo, se debe notar la mayor cantidad de extracto suministraba en comparación a ratones, lo cual puede deberse a la diferencia de tamaño y por tanto a la variación en la capacidad metabólica entre los animales, además que los perros necesitan consumir en su dieta alimentos ricos con ácidos grasos por lo cual su organismo puede estar más adaptado al consumo de estos en comparación de ratas y ratones, que desarrollan más fácil obesidad 60.
Por otro lado, algunos estudios indican que el número de carbonos entre el anillo de THF y la γ-lactona son cruciales para aumentar la actividad biológica de las ACGs, por ejemplo la línea celular MCF-7/Adr (células de cáncer de mama resistente a la adriamicina) al ser tratada con ACGs con una longitud espaciadora mayor a 13 carbonos (como la bulatacina y la motrilina) presentaron mayor citotoxicidad contra la línea celular 55. Lo anterior indica que los efectos pueden ser muy variados de acuerdo con las características y concentraciones de las ACGs a utilizar, en las tablas 1 y 2 se resumen algunos estudios in vitro e in vivo en los cuales se evalúa toxicidad, activación de rutas celulares, ciclo celular, inhibición del crecimiento del tumor y aumento de la esperanza de vida.
Tabla 1 Algunos estudios realizados en líneas celulares con diferentes concentraciones de ACGs.
MCF-7/Adr: Célullas de cáncer mamario resistente a adriamicina, PACA-2: línea celular de carcinoma pancreático, MCG-7: cáncer de mamá, HONE R-MTX: línea celular de carcinoma nasofaríngeio resistente a metotrexato, Jurkat: leucemia aguda de células T, SMMC 7722/T: células de hepatocarcinoma humano, A549/T: línea celular de carcinoma de pulmón.
Conclusiones
El cáncer continúa siendo una enfermedad de salud pública, tanto en humanos como animales, por lo cual la búsqueda de tratamientos alternativos con base científica comprobada y menos efectos secundarios, constituye una necesidad actual.
Entre los diferentes productos naturales, las acetogeninas comprenden una fuente potencial para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer; además, deberá ser necesaria la evaluación de efectos tóxicos en otros órganos, por ejemplo toxicidad hepática o nefrotoxicidad, para garantizar dosis efectivas contra células tumorales, que no afecten células normales.
Debido a la mejora en el cuidado de animales de compañía, se pueden considerar las ACGs como sustitutos o terapia complementaria de los medicamentos que hoy en día se utilizan en ellos, sobre todo para ciertos tipos de tumores.
Teniendo en cuenta que existen características en el desarrollo de la enfermedad compartidas entre perros y humanos, es posible predecir que si funciona un medicamento en uno de ellos, puede servir para el otro y desde ese punto de vista concebir el canino como un modelo de experimentación que aporte a la medicina humana.
