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Introducción
El Helicobacter pylori (H. pylori) es el causante de la infección crónica bacteriana más común en humanos y constituye un problema de salud pública (1). Este microorganismo se asocia con el desarrollo de úlceras pépticas y linfomas (2) y se considera la causa principal del cáncer gástrico, ya que participa en la secuencia: gastritis crónica, metaplasia intestinal, displasia y cáncer (3). Hasta el 90 % de los casos de cáncer gástrico se asocian a H. pylori (4) y los sujetos infectados tienen entre tres y seis veces más riesgo de desarrollar este cáncer, comparados con controles no infectados (5).
La Organización Mundial de la Salud considera a este microorganismo un carcinógeno clase 1 (6). Dada su alta prevalencia en países en desarrollo —que puede superar el 60 % en América Latina (7)—, es fundamental crear e implementar intervenciones que disminuyan la incidencia de la infección y sus complicaciones. Por un lado, el conocimiento exacto de su vía de transmisión vía oral-fecal, oral-oral y gastrooral, a través de alimentos y de agua contaminada, permitirá plantear estrategias preventivas (8,9,10,11,12,13,14); por otro, la vacunación se convierte en una medida de protección específica en plena investigación. En China, un estudio clínico fase 3 de la vacuna ha mostrado resultados esperanzadores (15), lo que ofrece posibilidades de intervenciones preventivas a largo plazo. En el entretanto se debe diagnosticar y tratar la infección tempranamente (16). El Consenso Europeo (Maastricht IV) recomendó la erradicación del H. pylori en personas con 1) úlcera péptica, 2) linfoma tipo MALT, 3) gastritis atrófica, 4) resección gástrica poscáncer, 5) antecedentes familiares en primer grado de cáncer gástrico y 6) preferencia de tratar una infección detectada en una visita médica (17).
Actualmente, el tratamiento más usado es la triple terapia de erradicación (TTE), que incluye: inhibidor de bomba de protones (IBP), claritromicina más amoxacilina o nitromidazoles. Sin embargo, la erradicación con esta opción terapéutica es usualmente inferior al 80 % (18) y dado el aumento en muchos países de la tasa de resistencia del H. pylori, se han propuesto nuevos regímenes como alternativas de primera línea para lograr la tasa de erradicación ideal (i. e. mayor al 90 %) (19,20,21,22).
Las alternativas más estudiadas son 1) la terapia cuádruple con bismuto (TCB); los esquemas sin bismuto: 2) la terapia secuencial (SEC) y 3) la terapia concomitante (CON): TTE más metronidazol o tinidazol; 4) los regímenes híbridos (HIB) (23), y 5) los esquemas con fluoroquinolonas (24) (tabla 1).
Tabla 1 Esquemas terapéuticos
Fuente: adaptado de Otero RW et al. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Adult Patients with Helicobacter pylori infection. Rev Colomb Gastroenterol. 2015;30(Suppl. 1):17-33.
Debido al reciente dinamismo de las recomendaciones en el tratamiento del H. pylori, se revisaron las nuevas opciones de tratamiento en guías de manejo, revisiones sistemáticas y metanálisis publicados entre 2015 y 2016, con el fin de hacer una actualización y análisis crítico de los avances terapéuticos.
Metodología
Se revisó la literatura sobre el tema en la base de datos Pubmed/Medline usando los términos MeSH (Medical Subjects Headings) Helicobacter pylori, Disease management, Treatment, Therapeutics, Eradication of disease, Eradication, Anti-Bacterial Agents. Se utilizó la combinación que arrojara más resultados y fueron filtrados por tipo de artículo, incluyendo guías, metanálisis y revisiones sistemáticas. Se incluyeron los documentos disponibles en texto completo, publicados entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de diciembre de 2016, en humanos y disponibles en inglés, francés, español o portugués.
Los artículos se organizaron en el gestor de referencias Mendeley®. Se revisaron los títulos y resúmenes y sólo seleccionaron los referentes al manejo del H. pylori. Otros tres artículos se obtuvieron con la metodología de bola de nieve y se agregó la guía de manejo colombiana publicada en el 2015 (25), para poder comparar las recomendaciones de los demás estudios con lo propuesto en Colombia. Los resultados de este proceso se organizaron en cuatro categorías: 1) tratamientos de erradicación, 2) terapias coadyuvantes, 3) recomendaciones provenientes de las guías de manejo y 4) desenlaces no mencionados en las guías de manejo.
Resultados
De la búsqueda resultaron 50 artículos, de los cuales 28 no se relacionaban con el manejo de la infección, tres artículos se identificaron por el método de la bola de nieve y un artículo se incluyó para analizar las recomendaciones actuales en Colombia para un total de 26 manuscritos (23-48) (figura 1 y tabla 2).
Tratamiento de erradicación
La Colaboración Cochrane realizó tres revisiones sistemáticas. La primera (26) señalaba que el riesgo de cáncer gástrico se reduce en un 34 % con el tratamiento de H. pylori y concluía que la erradicación puede reducir la incidencia futura de cáncer gástrico en personas sanas y asintomáticas infectadas (riesgo relativo [RR]: 0,66; IC95 %: 0,46-0,95); sin embargo, no hay certeza de que lo anterior ocurra en todos los países.
La segunda (27) estableció que los sujetos tratados con terapia de erradicación tenían una disminución significativa del riesgo relativo de recurrencia de úlceras duodenales del 80 % (RR: 0,20; IC95 %: 0,15-0,26) y del 69 % de úlceras gástricas (RR: 0,31; IC95 %: 0,22-0,45), comparado con sujetos no tratados.
La tercera (28) reportó una eficacia significativamente más alta para el tratamiento durante 7 a 10 días con SEC, que aquel realizado con TTE. Sin embargo, en ambos casos, la erradicación se mantuvo menor a lo esperado (83 % y 75 %, respectivamente). No se encontró superioridad estadística cuando la TTE se administró durante 14 días (p = 0,32). La diferencia se explicó dado que la terapia SEC no se vio afectada por la resistencia a claritromicina, lo que favorece que esta terapia se use en lugares con alta resistencia a este medicamento (i.e., > 20 %) (28).
Otros 14 estudios referentes a la terapia de erradicación se realizaron en el último año. Harb y cols. (29) no encontraron diferencia significativa en la eficacia entre la TTE con claritromicina a dosis media (250 mg) y dosis completa (500 mg) (82 % vs. 83 %) (RR: 0,98; IC95 %: 0,95-1,02). En cuanto a los efectos adversos, se observó que fueron reportados en un 29 % de los pacientes tratados con media dosis y en el 44 % de los que recibieron dosis completa (RR: 0,67; IC95 %: 0,60-0,75).
He y cols. (23) reportaron que no existía una diferencia estadística entre tres terapias (SEC: 84,3 % [IC95 %: 79,1-89,4]; CON: 86,7 % [IC95 %: 81,0-92,3]; HIB: 86,6 % [IC95 %: 82,3-91,0]). En consecuencia, se analizó el costo de las terapias y se encontró que la SEC mostró ser más económica, pero con la limitante de que el cambio en el régimen generó menos adherencia, dada la complejidad en su administración. Así mismo, la terapia CON fue considerada más sencilla, pudiendo aumentar la adherencia en la práctica clínica. En relación con los efectos adversos, no se encontraron diferencias entre los tres regímenes.
Hsu y cols. (30) encontraron que no hubo diferencia significativa en la erradicación entre TTE, HIB y SEC (RR: 1,01; IC95 %: 0,92-1,11). Por otro lado, reportaron que la terapia HIB fue más efectiva que la terapia SEC en todos los estudios analizados en población no italiana (IC95 %: 1,01-1,18) y menos efectiva en un estudio de población italiana (IC95 %: 0,83-0,98). La resistencia antimicrobiana y la adherencia a los regímenes pudieron explicar las diferencias. La terapia HIB y la CON resultaron ser igual de efectivas (IC95 %: 0,93-1,02).
Kale-Pradhan y cols. (24) reportaron que el uso de fluoroquinolonas podría ser una buena opción de primera línea con tasas de erradicación entre el 73 % y el 97 %. Todos los regímenes fueron bien tolerados y no hubo una diferencia estadística entre las terapias. Una gran limitante es que el uso de fluoroquinolonas puede aumentar la resistencia de otras bacterias gramnegativas.
Kim y cols. (31) observaron una tendencia a mayor efectividad de la terapia CON en relación con la terapia SEC, sin significancia estadística (OR: 1,11; IC95 %: 0,79-1,56). Adicionalmente, no hubo disminución en la adherencia con la terapia SEC. La terapia CON, al contar con múltiples medicamentos, supone mayor costo.
Lee y cols. (32) encontraron que la TTE no fue efectiva durante 7 días, comparada con SEC (OR: 0,49; IC95 %: 0,35-0,69), y al prolongarla hasta 14 días no tuvo diferencias significativas (OR: 0,78; IC95 %: 0,31-2,00). Adicionalmente, establecieron que no había información suficiente para tomar decisiones respecto a la terapia CON y que las terapias con fluoroquinolonas no fueron efectivas.
Li y cols. (33) compararon 14 terapias y reportaron que la menos efectiva fue la TTE durante 7 días. En la medida en que los tratamientos se prolongaron en el tiempo, tuvieron una mayor efectividad; este fue el caso de la terapia CON, que mostró una mejor efectividad, sin ser estadísticamente significativa. De forma interesante, en el estudio se evidenció que la adición de probióticos a la TTE incrementó la efectividad, sobre todo cuando se dieron a lo largo de 7 días. Sin embargo, los estudios evaluados presentaban tamaños de muestra pequeños.
Losurdo y cols. (34) compararon la terapia SEC y 14 días de TTE en lugares con alta y baja resistencia a claritromicina y metronidazol, sin encontrar una diferencia significativa en ninguno de los grupos. Consideraron que, a pesar de la ausencia de diferencias, la terapia SEC fue menos costosa que la TTE, lo que podría representar beneficios.
López-Góngora y cols. (35) observaron que la terapia guiada por sensibilidad fue superior al tratamiento con TTE empírica como primera línea (RR: 1,16; IC95 %: 1,10-1,23), en personas con endoscopia de vías digestivas altas y biopsia. La información para segunda línea de tratamiento fue inconclusa.
Lv y cols. (36) encontraron que las terapias con amoxacilina y tetraciclina no fueron inferiores a los demás regímenes, por lo que podrían usarse como terapias de primera, segunda o tercera línea.
Teng y cols. (37) encontraron una diferencia significativa entre esomeprazol de 40 mg y omeprazol de 20 mg asociados a TTE; sin embargo, los estudios presentaban alta heterogeneidad. Cuando se comparó esomeprazol de 20 mg con omeprazol de 20 mg no hubo diferencia.
Wang y cols. (38) analizaron la seguridad y eficacia de la terapia HIB comparándola con la terapia SEC y CON, sin encontrar diferencias estadísticas. Estos tratamientos podrían considerarse de primera línea.
Liou y cols. (39) encontraron que la terapia SEC entre 10 y 14 días no fue significativamente superior a los 14 días de TTE (RR: 1,04; IC95 %: 0,99-1,08). Sin embargo, reportaron importante heterogeneidad: el análisis de subgrupos mostró que la terapia SEC durante 14 días fue más efectiva que la TTE a lo largo de 14 días (RR: 1,09; IC95 %: 1,04-1,16) y la terapia SEC durante 10 días no fue estadísticamente superior a la TTE por 14 días (RR: 1,03; IC95 %: 0,98-1,09). No se encontraron diferencias significativas en efectos adversos.
Niv (40) no halló diferencias significativas entre los tratamientos con doxiciclina y aquellos con tetraciclina. Sin embargo, cuando los regímenes con doxiciclina fueron comparados con tratamientos sin tetraciclina, se encontró una diferencia favorable de los tratamientos con doxiciclina (OR 1,59; IC95 %: 1,21-2,09).
Terapias coadyuvantes
En una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane (41), se encontró que la terapia periodontal generó un beneficio en el tratamiento del H. pylori gástrico. La tasa de erradicación aumentó en los pacientes que recibieron terapia de erradicación más terapia periodontal, comparado con terapia de erradicación única (OR: 2,15; IC95 %: 1,47-3,14). Esto se observó particularmente en pacientes con colonización oral y gástrica por H. pylori. Además, los pacientes tratados con terapia periodontal más terapia de erradicación presentaron menos recurrencias (OR: 3,60; IC95 %: 2,11-6,15).
De acuerdo con Szajewska y cols. (42), los pacientes que recibieron suplementos con S. boulardii (probiótico) tuvieron una tasa de erradicación estadísticamente mayor que los controles tratados sin suplementación (80 %; IC95 %: 77-82 vs. 71 %; IC95 %: 68-74) (RR: 1,11; IC95 %: 1,06-1,17). También observaron una disminución significativa en el riesgo de efectos adversos (RR: 0,44; IC95 %: 0,31-0,64), especialmente diarrea (RR: 0,51; IC95 %: 0,42–0,62) y náusea (RR: 0,6; IC95 %: 0,44–0,83). Otros efectos adversos como dolor epigástrico, alteraciones gustativas, boca seca, distensión abdominal, frecuencia de vómitos, estreñimiento, otras reacciones inespecíficas o presencia de toxina de C. difficile, no mostraron un cambio significativo (42).
Zhang y cols. (43) reportaron una diferencia estadística en cuanto a las tasas de erradicación cuando se suplementó con probióticos (RR: 1,11; IC95 %: 1,08-1,15). También hubo una reducción significativa en los efectos adversos (RR: 0,59; IC95 %: 0,48-0,71). No se encontraron diferencias en la adherencia al tratamiento (RR: 0,98; IC95 %: 0,68-1,39).
Recomendaciones provenientes de guías de manejo
En el 2015, la Asociación Americana de Médicos Familiares presentó una revisión no estructurada de la literatura sobre el diagnóstico y el tratamiento de las úlceras pépticas y el H. pylori. Recomendaron la terapia CON como primera línea de manejo, argumentando que esta presenta la mayor tasa de erradicación, aunque se reporta que otros regímenes también podrían utilizarse (48).
La Asociación Canadiense de Gastroenterología y el Grupo Canadiense de Estudio del H. pylori realizaron una actualización del manejo en el 2016 (Consenso de Toronto), con 14 recomendaciones. Resaltaron considerar a la terapia SEC como un régimen con eficacia inferior a la terapia CON (46) (tabla 3). Por su parte, el reporte de Maastricht V/Consenso de Florencia V del 2016 generó 20 sugerencias con respecto al manejo (47) (tabla 4). La guía colombiana, por su parte (25), propuso 18 recomendaciones (tabla 5).
Desenlaces no mencionados en las guías
Chen y cols. (44) encontraron que las tasas de erradicación de los pacientes con terapia dirigida por tasas de resistencia locales fueron mayores que en aquellos con terapia empírica (RR: 1,16; IC95 %: 1,10-1,22). Por otro lado, las terapias guiadas por susceptibilidad obtuvieron mayor erradicación que las terapias empíricas; las terapias basadas en pruebas moleculares y cultivos fueron mejores que la terapia empírica (molecular, RR: 1,3; IC95 %: 1,11-1,35; cultivo, RR: 1,13; IC95 %: 1,06-1,20).
Según el metanálisis realizado por Bang y cols. (45), la erradicación del H. pylori posterior a la resección endoscópica de cáncer gástrico temprano redujo la probabilidad de desarrollar cáncer gástrico metacrónico.
Discusión
Han pasado 20 años desde el descubrimiento del H. pylori como agente causal del cáncer gástrico, con importantes avances respecto a su diagnóstico y manejo; se han identificado dos genotipos importantes (i. e., VacA y CagA), siendo el genotipo CagA el más patógeno (49).
La eficacia de las opciones consideradas de primera línea de manejo ha disminuido progresivamente, al punto que los regímenes utilizados en la práctica clínica se asumen como subterapéuticos (28). La preocupación por lograr índices de erradicación superiores al 90 % ha llevado a contemplar diferentes regímenes antibióticos y terapias coadyuvantes (i. e., probióticos o tratamientos periodontales), sin que esto haya demostrado una mayor efectividad, a pesar de una diferencia en costos y en disminución de efectos adversos. En consecuencia, la investigación en este campo ha crecido de manera exponencial, procurando dar respuesta al reto de controlar la infección por este microorganismo considerado como un carcinógeno tipo 1 (6).
El diagnóstico de la infección por H. pylori debe ser una prioridad en salud pública. Así, aun cuando se realiza por medio de endoscopia de vías digestivas altas con biopsia para análisis histológico y pruebas de ureasa (26), en poblaciones de alto riesgo es posible la toma de cultivos con antibiograma para orientar específicamente el tratamiento, teniendo en cuenta la evidencia de mayor probabilidad de erradicación con un tratamiento individualizado. El tratamiento debe ser el más eficaz posible para evitar la inducción de resistencia bacteriana. Estas pruebas también deben llevarse a cabo en pacientes con resistencia a terapia empírica, en quienes se deben incluir por lo menos dos antibióticos diferentes a los usados en la primera línea, para garantizar el éxito del siguiente esquema de manejo (25).
Posterior al tratamiento, se recomienda evaluar la efectividad utilizando el test de aliento con urea marcada o los antígenos fecales, y según el resultado tomar medidas adicionales (25). Si bien un resultado positivo puede indicar recrudescencia de la infección, definida como la reaparición de la infección inicial que estuvo temporalmente indetectable como un falso positivo de erradicación, y por tanto indicar resistencia antimicrobiana, también existe la posibilidad de que se trate de una reinfección (50). Un metanálisis reciente calculó una tasa global anual de reinfección cercana al 5 %, que incluso puede incrementarse de manera inversamente proporcional según el Índice de Desarrollo Humano, hasta alcanzar cifras cercanas al 11 % (50). Esto evidencia la importancia de considerar la ocurrencia de reinfección en los países de medianos y bajos ingresos, como Colombia.
La tasa global de resistencia del H. pylori se ha reportado en un 17,2 %, (IC95 %: 16,5-17,9) para claritromicina y en un 26,7 % (IC95 %: 25,2-28,1) para metronidazol (11,2 %; IC95 %: 9,6-12,7). La resistencia a múltiples antibióticos es cercana al 10 % (51). Los consensos de expertos proponen utilizar un punto de corte del 15 % para la resistencia a claritromicina y del 40 % para metronidazol, como límite superior para el uso de terapias que contengan estos medicamentos como base del tratamiento (47).
En la revisión sistemática realizada por Camargo y cols. (52) se calculó la resistencia antibiótica en Latinoamérica. Para Colombia se analizaron 11 estudios que calcularon la resistencia a claritromicina en un 18 %; mientras que para metronidazol dos estudios mostraron una resistencia del 83 %. Estos incluyeron pocos pacientes, provenientes en su mayoría de centros hospitalarios, lo que pudo asociarse con sesgos importantes. No obstante, si se tomaran de forma estricta los valores reportados y siguiendo los consensos nacionales e internacionales de manejo, la TTE no sería de primera línea en nuestro país. Varias consideraciones deben tenerse en cuenta para plantear alternativas.
En primer lugar, la terapia SEC surge como una alternativa a la resistencia evidenciada; estudios demuestran que esta terapia, administrada durante 14 días, es superior a la TTE por este mismo tiempo (39). Considerando esta evidencia, la guía colombiana la propone como alternativa de primera línea (25). Sin embargo, los resultados de algunos estudios indican menor efectividad cuando la terapia se administra a lo largo de 10 días (28,53); adicionalmente, después del 2008 se ha reportado una disminución de la eficacia del tratamiento SEC durante 10 días en comparación con el tratamiento con TTE por el mismo tiempo (28). Dados tales motivos, el Consenso de Toronto recomienda no usarlo (46). Adicionalmente, el Consenso de Maastritch V prioriza las terapias CON y TTE como primera línea de manejo (47).
La implementación de terapias coadyuvantes para aumentar la efectividad, como la terapia periodontal, basada en la disminución de la colonización oral como factor fundamental para la disminución de recurrencias (54), la profilaxis oral y la eliminación de placas bacterianas han mostrado ser estrategias benéficas, particularmente en pacientes con colonización en mucosa oral. Para la guía colombiana, estas son las intervenciones recomendadas antes del tratamiento, durante este o después (25). Los probióticos tienen un efecto positivo en la erradicación del H. pylori (33), debido a que inducen mecanismos antinflamatorios y antioxidativos que regulan la microbiota intestinal. El beneficio de administrar probióticos no solo se relaciona con mayor tasa de erradicación, sino con la reducción de efectos adversos (43). El consenso de Maastricht V señala que el uso de S. boulardii podría implementarse, a pesar de una evidencia débil (47). En contraste, el Consenso de Toronto 2016 no lo recomienda (46). La guía colombiana considera los probióticos como coadyuvantes que pueden favorecer el tratamiento antibiótico (25).
Lo anterior trae a colación la discusión de si actualmente en Colombia estamos tratando la infección de la manera más adecuada. Según la evidencia más reciente, consideramos que, tomando como base las tasas de resistencia reportadas, la terapia SEC durante 14 días debe ser de primera línea de tratamiento en nuestro medio, tal como lo propone la guía colombiana (25). Hacemos hincapié en la importancia de motivar a que el paciente se adhiera al tratamiento completo, ya que el cambio de medicamentos a los 7 días puede traer problemas en este sentido; también se recomienda la administración de probióticos y la realización de terapia periodontal sistemática, esta última teniendo en cuenta su cobertura universal en nuestro sistema de aseguramiento. Estas medidas podrían aumentar la eficacia y, eventualmente, disminuir la resistencia antibiótica. Es prioritaria la realización de estudios de costo-efectividad que permitan la elección del esquema ideal en nuestro medio por parte de los tomadores de decisiones.
Aunque nuestra consideración es contraria a lo propuesto por los consensos canadiense y europeo, siempre deben tenerse en cuenta las diferencias regionales y, por tanto, en Colombia la terapia SEC durante 14 días es una alternativa válida, tal como lo plantea la guía colombiana (25).
Por otro lado, una opción en áreas con baja resistencia a la TTE es el uso de claritromicina a mitad de dosis (29), consideración también recomendada por la guía colombiana (500 mg de claritromicina al día en vez de 1 g/día) (25). Resaltamos que las terapias con fluoroquinolonas, sin bien han mostrado ser efectivas (24), en países endémicos de tuberculosis, como el caso de Colombia, deben usarse con cautela, dado que estos antimicrobianos hacen parte del tratamiento de segunda línea para esta patología, la cual enfrenta un incremento en sus tasas de resistencia (55).
Finalmente, vale la pena resaltar la importancia de la identificación y tratamiento temprano, es decir, antes del desarrollo de lesiones premalignas. Ford y cols. (26) no encontraron evidencia de disminución en el riesgo de desarrollar cáncer gástrico posterior al tratamiento, cuando los pacientes tenían lesiones premalignas (RR: 0,86; IC95 % 0,47-1,59). Este fenómeno es conocido como la “teoría del no retorno” y debe ser extensamente conocido por los profesionales de la salud.
Conclusiones
La efectividad de las opciones terapéuticas de erradicación del H. pylori ha disminuido, debido al incremento en la resistencia antimicrobiana, por lo que actualmente se sugieren terapias guiadas por patrones de resistencia. Esta estrategia es limitada en Colombia, dada la escasez de estudios de resistencia locales. El uso adecuado de medicamentos podría disminuir los costos para el sistema de salud, disminuir la resistencia antimicrobiana y ayudar a erradicar efectivamente las cepas patógenas. La SEC durante 14 días surge como una alternativa razonable en contextos con alta resistencia a claritromicina y metronidazol; pero se requieren más estudios epidemiológicos y de costo-efectividad para sustentar estas recomendaciones de forma sistemática.
