Introducción

La esquizofrenia es una enfermedad mental que afecta aproximadamente al 1% de la población mundial (^{Owen et al., 2016}). Se diagnostica principalmente con base en manifestaciones clínicas comunes a partir de los síntomas positivos (ideas delirantes, alucinaciones y desorganización del pensamiento y/o la conducta) y los síntomas negativos (apatía, retraimiento social y anhedonia) (^{Owen et al., 2016}). Sin embargo, el deterioro en el funcionamiento psicosocial, que con frecuencia se presenta en personas con diagnóstico de esquizofrenia, se debe principalmente a déficits en las funciones neurocognitivas que se manifiestan en una amplia gama de dominios (^{Light et al., 2012)}. En la actualidad no existen tratamientos aprobados que se dirijan específicamente a los síntomas negativos y a las alteraciones cognitivas en esta enfermedad, por lo cual un objetivo clave de la investigación ha sido determinar los mecanismos neuronales y los marcadores biológicos subyacentes a estos déficits para guiar los futuros enfoques de intervención (^{Javitt et al., 2008}).

Aunque los estudios cognitivos respecto a la esquizofrenia se han centrado tradicionalmente en funciones de orden superior, como la memoria de trabajo y el procesamiento ejecutivo, las funciones sensoriales básicas, incluida la función de nivel auditivo, también se ven afectadas en este trastorno y pueden ser particularmente susceptibles de investigación con enfoques neurofisiológicos. Es el caso del análisis de las señales electroencefalográficas en respuesta a un estímulo, denominadas potenciales relacionados con eventos (ERP por sus siglas en inglés de Event-Related Potentials), que tienen como propósito evaluar procesos cognitivos específicos, y han demostrado que pueden caracterizar los déficits clínicos observados en personas con esquizofrenia (^{Javitt & Freedman, 2015}).

Uno de los potenciales relacionados con eventos que más se ha validado para el estudio de la disfunción sensorial auditiva en personas con diagnóstico de esquizofrenia, es el potencial de disparidad o mismatch negativity(MMN). Este es un ERP negativo que se presenta entre los 100 a 200 milisegundos (ms) después del estímulo, con máxima amplitud en áreas fronto-centrales. La reducción de la amplitud del MMN a estímulos infrecuentes con diferentes características como frecuencia, duración e intensidad en personas con diagnóstico de esquizofrenia (^{Rissling et al., 2012}) se informó por primera vez hace más de 20 años (^{Shelley et al., 1991}), y ha sido confirmado en estudios posteriores en pacientes con esquizofrenia de inicio reciente (tamaño del efecto d de Cohen = 1.00) (^{Oades et al., 2006}) y en individuos en riesgo de psicosis (^{Atkinson et al., 2012}; ^{Bodatsch et al., 2011}). La reducción de hasta un 50% en la amplitud del MMN en estos pacientes, independiente del uso de medicación, al parecer es resultado de la disfunción de la corteza sensorial auditiva particularmente en el giro de Heschl y el giro temporal superior (^{Owens et al., 2016}), y refleja déficits en el procesamiento pre-atencional automático (^{Hay et al., 2015}).

Esta línea de trabajo está en consonancia con el Proyecto de Criterios de Dominio de Investigación (RDoC) que busca analizar directamente las alteraciones en los sistemas neuronales para guiar el diagnóstico, desarrollar e informar los tratamientos, y predecir y rastrear los resultados a partir de biomarcadores, entre los que el MMN se destaca por su mayor potencial como marcador biológico ^{(Butler et al., 2012}) en pacientes con esquizofrenia (Belger et al., 2012), dada su utilidad para el diagnóstico, como predictor de riesgo, factor de pronóstico, de respuesta al tratamiento y durante su seguimiento ^{(Javitt et al., 2008}; ^{Umbricht & Krljes, 2005}). Adicionalmente, el MMN ha demostrado estar asociado con los resultados de pruebas neurocognitivas validadas, como las de procesamiento ejecutivo o memoria de trabajo (^{Light et al., 2012}), en concordancia con el procesamiento inusual o alterado de los estímulos auditivos a nivel del tallo cerebral (^{Näätänen & Kähkönen, 2009}).

En sujetos normales, el MMN está seguido por un ERP positivo llamado P3a ubicado entre los 250 a 300 ms después del estímulo infrecuente, obtenido durante la misma tarea auditiva requerida para el MMN, también con máxima amplitud en áreas fronto-centrales (^{Light et al., 2007}). Datos clínicos y experimentales han revelado que el potencial P3a representa el cambio involuntario de la atención ante la aparición de estímulos potencialmente relevantes permitiendo la reorientación automática del estímulo y que sus generadores neurofisiológicos están ubicados en el hipocampo, estriado y en áreas de la corteza prefrontal, específicamente, en el giro frontal inferior (^{Escera & Corral, 2007}; ^{Polich, 2007}).

Aunque la P3a es menos reportada en investigaciones científicas (^{Atkinson et al., 2012}; ^{Nagai et al., 2013}), algunos estudios informan la reducción de este ERP en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia debido probablemente a déficits en el proceso de cambio automático de la atención, evidentes en el aumento general de la distracción en tareas atencionales (^{Hermens et al., 2010}; ^{Turetsky et al., 2009}). Por otro lado, son muy pocos los estudios que han evaluado el componente P3a subsecuente al MMN (^{Hermens et al., 2010}; ^{Kaur et al., 2011}). Sin embargo, el análisis del complejo MMN/P3a podía ayudar a explorar los procesos de discriminación auditiva automática en los pacientes con esta patología, dado que un adecuado procesamiento de la información en sus niveles más básicos ha demostrado ser fundamental para el buen funcionamiento psicosocial y cognitivo y el P3a ha presentado fuerte asociación con procesos cognitivos de alto orden (^{Light et al., 2007}).

Hasta la fecha, no se han realizado estudios sobre el complejo MMN/P3a en pacientes con esquizofrenia en Colombia (^{Gil et al., 2009}). Por lo tanto, el presente estudio tiene como objetivo evaluar estos dos ERP en pacientes con esquizofrenia de un hospital psiquiátrico, determinar diferencias con participantes controles sanos y establecer su posible relación con variables sociodemográficas y clínicas.

Método

Estudio cuantitativo, de tipo observacional y corte transversal. La muestra fue establecida por conveniencia para un mínimo de 20 participantes por grupo: el de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia (ESQ) y el grupo de control sanos incluidos (SN). El primer grupo estuvo conformado por 23 pacientes entre los 18 a 35 años diagnosticados en los últimos 5 años, en remisión de síntomas desde el último mes, los cuales fueron derivados por su psiquiatra tratante. Y el segundo grupo estuvo conformado por 22 sujetos sanos entre los 18 y los 35 años, sin consumo sustancias psicoactivas diferente a alcohol, cafeína o tabaco o antecedentes de diagnóstico u hospitalización por psiquiatría. Los criterios de exclusión para todos los participantes fueron presentar a) diagnóstico de trastorno por consumo de sustancias, discapacidad intelectual o trastorno neurocognitivo según los criterios del DSM-5, y b) antecedentes de enfermedad neurológica, trauma craneoencefálico, falla cardiaca o renal, asistencia a terapia electroconvulsiva o hipoacusia neurosensorial o de conducción.

Resultados

De los 23 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia incluidos en el estudio (ESQ), 22 son hombres y uno mujer, con una edad promedio de 24.6 + DE 5.3 años y un tiempo promedio de diagnóstico de esquizofrenia de 3 + DE 1.6 años. En cuanto a los 22 participantes del grupo de control sanos incluidos (SN), 17 son hombres y 5 mujeres, con un promedio de edad de 22.7 + DE 4.2 años. En las comparaciones entre los grupos, se encontraron diferencias significativas en el puntaje del coeficiente intelectual (diferencia de medias= -9.40, p=0.005, CI 95% - 15.87;-2.92) y años de escolaridad (p=0.003). No se encontraron diferencias significativas para edad (p>0.1), sexo (p>0.05) y lateralidad (p>0.1). En la Tabla 1 se presentan las características sociodemográficas y clínicas de los participantes.

Para los potenciales MMN/P3a se observó una distribución tipo dipolo alrededor de los electrodos. En el MMN se presentaron valores negativos en los electrodos centro-frontales y positivos en los electrodos occipitales alrededor de los 150 ms; mientras que el potencial P3a presenta valores más positivos en electrodos centrales y negativos en regiones frontales alrededor de los 230 ms. Por lo anterior se seleccionaron para los análisis estadísticos la señal de los electrodos C3, C4, FZ y FCZ.

Al comparar los grupos ESQ y SN, no se encontraron diferencias significativas en la amplitud del MMNd y P3a para la condición duración. Por el contrario, para la condición frecuencia, se encontraron diferencias significativas en la amplitud promedio del MMNf en el electrodo C4 (p=0.046; CI 95% 0.009; 0.87), y la amplitud promedio del P3a en FCZ (p=0.042; CI 95% 0.025; 1.24). La amplitud del MMNf fue menor en el grupo ESQ (-0.36 DE 0.51 µV) versus el grupo SN (-0.81 DE 0.89 µV), mientras que la amplitud del P3a para la condición frecuencia fue menor en el grupo SN (0.18 DE 0.97 µV) versus el grupo ESQ (0.82 DE 1.05 µV) (Tabla 2). En la Figura 1 se observa el Gran promedio del MMN/P3a para la condición frecuencia en el electrodo C4 y FCZ.

Tabla 1 Características sociodemográficas y clínicas de los participantes. 

Fa: frecuencia absoluta; RIC: rango intercuartílico; CI: coeficiente intelectual; EEAG: evaluación de la actividad global; SANS: escala de síntomas negativos; SAPS: escala de síntomas positivos

Figura 1 Gran promedio y mapa topográfico del MMN/P3a a la condición frecuencia, en pacientes con esquizofrenia (ESQ) y controles sanos (SN) en C4 y FCZ. Valores negativos (colores fríos), valores positivos (colores cálidos). 

En relación con la latencia del MMN/P3a, la condición frecuencia fue menor que la latencia para la condición duración en todos los participantes. En las comparaciones de grupo, no se encontraron diferencias significativas para ninguna de las dos condiciones (Tabla 2).

Tabla 2 Amplitud y latencia del complejo MMN/P3a en pacientes con esquizofrenia y controles sanos: Media (DE), mediana (RIC), valor p e IC95% entre los grupos. 

Amp: amplitud (µV), Lat: latencia (ms); *p <0.05

El cálculo de las correlaciones entre la amplitud y latencia del complejo MMN/P3a con las variables escolaridad y CI total se realizaron para el total de los participantes (n=45). Para otras variables clínicas las correlaciones se estimaron solo con el grupo ESQ (n=23). Como se observa en la Tabla 3, cuatro correlaciones fueron significativas con valores p<0.05. La escolaridad en años se correlacionó negativamente con la latencia del MMNd en FZ (rho=-0.39, p=0.008) y FCZ (rho=-0.37, p=0.01). Por otra parte, el CI total se correlacionó negativamente con la latencia del MMNd en FZ (rho=-0.39, p=0.008) y del P3a en condición duración en C4 (rho=-0.34, p=0.01).

En cuanto a las variables clínicas, en el grupo ESQ, el tiempo de diagnóstico de esquizofrenia se correlacionó positivamente con la amplitud del MMNf en C3 (rho=0.46, p=0.02), mientras que la escala de actividad global EEAG se correlacionó positivamente con la amplitud del P3a en condición duración en C4 (rho=0.63, p=0.001) y negativamente con la latencia del P3a en condición duración en FCZ (rho=-0.50, p=0.014). Adicionalmente, se observaron correlaciones significativas negativas de la escala SANS con la amplitud del P3a en la condición duración (rho=-0.50, p=0.01), y del MMNf (rho=-0.41, p=0.04) en FZ, y positivas con la latencia del P3a en condición duración en FZ (rho=0.43, p=0.03) y FCZ (rho=0.54, p=0.007), y del MMNf en FZ (rho=0.43, p=0.03). Por el contrario, las correlaciones de la Escala de síntomas positivos SAPS fueron significativas solo para el MMNf, siendo positiva con la latencia en FCZ (rho=0.44, p=0.03) y negativas con la amplitud en FZ (rho=-0.45, p=0.02) y en FCZ (rho=-0.43, p=0.03).

No se observaron correlaciones significativas para la dosis de antipsicóticos por equivalencia clorpromazina día para la amplitud o latencia del MMN y P3a (Tabla 3).

Tabla 3 Coeficientes de correlación entre la amplitud y latencia del complejo MMN/P3a y variables sociodemográficas y clínicas. 

Amp: amplitud (µV), Lat: latencia (ms), CI: coeficiente intelectual, EEAG: evaluación de la actividad global, SANS: escala de síntomas negativos, SAPS: escala de síntomas positivos.

*p<0.05 **p<0.01

Discusión

En el presente estudio se confirmaron alteraciones del complejo MMN/P3a en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia (ESQ) versus participantes controles sanos (SN), y la asociación de estos ERP con algunas variables sociodemográficas y clínicas. De estos, el principal hallazgo fue la reducción significativa de la amplitud del MMNf en el electrodo C4 en el grupo ESQ y la reducción de la amplitud del P3a para la condición frecuencia en los participantes del grupo SN en comparación con los pacientes del grupo ESQ en FCZ. El primer hallazgo, la reducción de la amplitud del MMN a la condición frecuencia en pacientes con esquizofrenia ha demostrado ser muy robusto según lo reportado en la literatura científica ^{(Umbricht & Krljes, 2005}); sin embargo, ha sido observado principalmente en pacientes con esquizofrenia después de varios años de enfermedad. En pacientes con primer episodio psicótico o con esquizofrenia de inicio reciente, se observa que la reducción del MMN a la condición duración tiene mayor tamaño de efecto que la reducción del MMN a la condición frecuencia (^{Haigh et al., 2017}; ^{Umbricht & Krljes, 2005}). En el presente estudio, se incluyeron pacientes con esquizofrenia dentro de los primeros cinco años del diagnóstico de la enfermedad, y por la historia natural de la enfermedad (^{Owen et al., 2016}), el tiempo total desde el inicio de los síntomas sería mucho mayor, lo cual explica la reducción de la amplitud del MMN solo a la condición frecuencia y no a la condición duración. En contraste, (^{Kathman et al 1995}), no encontraron diferencias significativas en la amplitud del MMN en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia pero si aumento de la latencia, lo que interpretan como signo de enlentecimiento del procesamiento automático de la información propio de los trastornos psicóticos. Adicionalmente, (^{Korostenskaja et al. 2003}) reportan reducción en la amplitud y la latencia del MMN en pacientes con trastornos del espectro de la esquizofrenia, pero estas diferencias no fueron significativas.

A diferencia de lo expuesto para el MMN, el resultado sobre la P3a no es consistente con el reportado en varias investigaciones que muestran la reducción de la amplitud del P3a como biomarcador clínico en esquizofrenia (^{Atkinson et al., 2012}; ^{Light et al., 2015}). Es más, (^{Light et al 2015}) han indicado que la amplitud del P3a junto al MMN puede ser implementada en estudios clínicos multicéntricos como método de evaluación y potencial endofenotipo. Similar a lo hallado en el presente estudio, (^{Higuchi et al. 2014}) no encontraron diferencias en la amplitud del P3a en pacientes con primer episodio psicótico, esquizofrenia crónica y controles sanos, mientras que (^{Kaur et al. 2011}) y (^{Atkinson et al. 2012}) reportan reducción de la amplitud promedio del P3a a la condición duración en pacientes con primer episodio psicótico, por lo que este hallazgo no parece específico de la esquizofrenia. Sin embargo, el déficit del P3a parece estar más relacionado con etapas tempranas del trastorno psicótico que con la enfermedad en estadios crónicos (^{Nagai et al., 2013}). Cabe anotar que, solo, recientemente, ha sido analizado el P3a contiguo al MMN mediante paradigmas oddball pasivos en esquizofrenia, pues en general este se había obtenido a través de paradigmas oddball activos en los que era requerida la atención activa al estímulo (^{Hermens et al., 2010}; ^{Light et al., 2007}).

El estrecho margen de edad de los participantes de la presente investigación también puede explicar la reducción del P3a en los participantes controles sanos. Un estudio realizado en Colombia, usando un paradigma oddball activo, demostró la asociación entre la amplitud del P300 en sujetos sanos, más específicamente del componente positivo tardío P3b, y la edad de los participantes (^{Gutiérrez et al., 2013}). Adicionalmente, la mayoría de los estudios obtienen el potencial P3a para la condición duración, por lo que las diferencias de este con el P3a obtenido para la condición diferente en frecuencia está menos estudiado (^{Higuchi et al., 2014}; ^{Kaur et al., 2011}).

Del mismo modo que otras investigaciones (^{Hermens et al., 2010}; ^{Kaur et al., 2011}), en el presente estudio se observaron correlaciones significativas del MMNd, MMNf y el P3a a la condición duración con variables sociodemográficas y clínicas, aunque en su mayoría fueron débiles. Entre éstas, el tiempo de diagnóstico de esquizofrenia en años que presentó una correlación significativa pero débil con la amplitud del MMNf en C3. En esta vía, (^{Erickson, Ruffle y Gold 2006}), en un meta-análisis, dan cuenta que la amplitud del MMN está asociada con la progresión de la enfermedad. De otro lado, se ha sugerido que los déficits del MMN aumentan en el transcurso de la enfermedad (^{Salisbury et al., 2007}), aspecto que está modestamente respaldado por (^{Umbricht y Krljes. 2005}). Sin embargo, un estudio que probó explícitamente esta hipótesis, encontró que aunque el MMN tiende a disminuir en amplitud con la progresión de la enfermedad, la magnitud de la diferencia no fue sustancialmente mayor (^{Light et al., 2015}). De forma similar, (^{Lin et al. 2012}) reportaron que la duración de la enfermedad no se correlaciona con el MMN después de corregir por edad. Por lo tanto, no está claro si el deterioro del MMN refleja una característica estable de la enfermedad, o si sigue un curso progresivo (^{Light et al., 2015}).

Con respecto a la escala de evaluación de la actividad global y los síntomas positivos y negativos presentes en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, en nuestro estudio se observaron correlaciones significativas con el MMNf y la P3a en condición duración. Sin embargo, la fuerza de esta asociación fue moderada únicamente con este último ERP. En este sentido, otros autores han informado asociación del MMN con síntomas negativos (^{Schall et al., 1999}) y positivos, en particular, con las alucinaciones (^{Fisher et al., 2011}). Mientras que (^{Light y Braff. 2005}) reportaron que mayores déficits del MMN se asociaron con puntajes más bajos en la escala de actividad global. Por otro lado, (^{Fisher, Labelle y Knott. 2012}) informaron correlaciones positivas de la latencia del MMN con las subescalas para el síndrome positivo y negativo de la esquizofrenia (PANSS).

Contrario a esto, (^{Umbricht y Krljes. 2005}), y (^{Hay et al. 2015}) no encontraron ninguna asociación del MMN con los síntomas clínicos. Estos últimos autores, tampoco observaron correlaciones con la severidad de los síntomas, lo cual es consistente con estudios previos (^{Umbricht & Krljes, 2005}), pero no con otros que si muestran asociación con síntomas negativos (^{Javitt et al., 2000}) y positivos (^{Lin et al., 2012)}. Por otra parte, (^{Kaur et al. 2011}) y (^{Light et al. 2015}) informan correlaciones significativas débiles con la amplitud MMN pero no con la P3a, a excepción del funcionamiento psicosocial que resultó asociado con la amplitud del P3a para la condición duración en este último estudio. Por último, aunque en el presente estudio no se encontraron correlaciones significativas con la P3a para la condición frecuencia, (^{Nagai et al. 2013}) reportaron asociación significativa entre la amplitud del P3a para esta condición y los síntomas positivos del PANSS en pacientes con primer episodio de esquizofrenia.

En cuanto a la dosis de antipsicóticos equivalentes a clorpromazina, no se encontraron correlaciones significativas con la amplitud o latencia de los ERP estudiados. De forma similar, (^{Hay et al. 2015}) no hallaron correlaciones significativas entre el MMN y la dosis de antipsicótico en equivalentes de clorpromazina, lo cual fue confirmado por el estudio de (^{Lin et al. 2012}), después de corregir por edad. Adicionalmente, otros estudios reportaron que los déficits del MMN no parecen mejorar con los antipsicóticos de primera generación, risperidona o clozapina (^{Umbricht et al., 1998}; ^{Umbricht et al., 1999}). No obstante, (^{Light et al. 2015}), en otros análisis, reportaron que pacientes con esquizofrenia medicados presentan reducción del MMN y P3a en comparación con aquellos sin tratamiento, sugiriendo que los antipsicóticos causan reducción de estas medidas, aunque dada la naturaleza transversal de este estudio, no se puede asegurar.

En resumen, a pesar de la existencia de alguna variabilidad en los hallazgos, la convergencia general de los resultados de las investigaciones, incluido el presente estudio, es la reducción de la amplitud del MMN en pacientes con esquizofrenia (^{Haigh et al., 2017}; ^{Umbricht & Krljes, 2005}), siendo menos consistente y menor la cantidad de estudios que incluyen además del MMN, el P3a (^{Higuchi et al., 2014}; ^{Light et al., 2015}). La variabilidad en estos resultados puede deberse a los tamaños de muestra pequeños, la falta de estandarización de la prueba neurofisiológica, la dificultad para obtener informes válidos de los pacientes durante las entrevistas clínicas, la atenuación de los síntomas debidas a la medicación, el efecto de medicamentos y sustancias psicoactivas no reportadas, entre otras (^{Mathalon & Ford, 2012}).

Los ERP MMN y P3a, junto a otras medidas neurofisiológicas y neurocognitivas como la inhibición prepulso (IPP), el reflejo antisacádico oculomotor, tareas de atención, memoria de trabajo y memoria verbal, han demostrado déficits significativos, estabilidad y utilidad como medida repetida en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, cumpliendo los criterios para ser biomarcadores de respuesta en ensayos clínicos (^{Javitt et al., 2008}). Sin embargo, solo dos de estos, el MMN y el IPP, han sido avalados como biomarcadores por el consenso de expertos del Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (CNTRICS) para su uso en ensayos clínicos multicéntricos (^{Light et al., 2012}). La reducción de la amplitud del MMN en los participantes con diagnóstico de esquizofrenia, respaldan la utilidad de la medición de este ERP en poblaciones con características como las de la presente investigación y posiblemente en otras poblaciones de Latinoamérica (^{Belger et al., 2012}).

Al respecto, el presente estudio tiene varias limitaciones que deben ser consideradas. La principal es el diseño transversal y el limitado tamaño de la muestra. Por otra parte, la referencia prefijada al vertex que usa por defecto el equipo de EEG contrario a la recomendación de usar la nariz como referencia (^{Duncan et al., 2009}), y la malla de electrodos utilizada, obligó a descartar los valores en CZ e impidió registrar datos en mastoides, electrodos en los tiene mejor registro los ERP estudiados (^{Light et al., 2010}). Es necesario entonces que los resultados sean replicados en estudios con mayor tamaño de muestra, con selección aleatoria de los participantes, de preferencia en diseños longitudinales, con pruebas neurofisiológicas y protocolos de evaluación estandarizados que permitan su aplicación en diferentes centros, y que incluya grupos de personas en riesgo de psicosis y pacientes con otros trastornos mentales.

Conclusiones

Este estudio da cuenta de cómo la amplitud promedio del MMN a la condición frecuencia, exhibe mayor utilidad que la P3a como una medida repetida con alta estabilidad en pacientes con esquizofrenia. Este hallazgo, como los demás encontrados en las últimas dos décadas, muestra la asociación entre el MMN y los síntomas clínicos y el deterioro funcional observado en esta enfermedad (^{Light et al., 2007}; ^{Light & Braff, 2005}), así como la persistencia de los déficits a pesar del tratamiento con antipsicóticos (^{Corcoran et al., 2015}). El MMN a la condición duración y el P3a parecen más relevantes para estadios tempranos de la enfermedad (^{Nagai et al., 2013}). Sobre la base de hallazgos de la literatura y de los del presente estudio en población colombiana, se sugiere la utilidad del MMN como posible marcador neurofisiológico en investigación clínica y traslacional, y reitera su posible uso como biomarcador. En el futuro, el uso de una medida objetiva como el MMN, en conjunto con predictores demográficos, clínicos y genéticos podría ayudar en la identificación de sujetos en riesgo de psicosis, informar sobre la intervención más adecuada o cuantificar la respuesta al tratamiento y contribuir al desarrollo de la medicina personalizada y de precisión (^{Javitt et al., 2008}; ^{Light et al., 2012}).