Introducción

El trasplante renal es la mejor opción de tratamiento en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal, dado su impacto en la supervivencia del paciente, calidad de vida y reducción de costos de atención a largo plazo¹ Los avances en la terapia inmunosupresora han permitido el incremento en la supervivencia del paciente y del injerto renal en el primer año postrasplante, desde un 70 % reportado a principios de los años noventa hasta un 90 % en la actualidad^1,2, sin embargo, la supervivencia del injerto renal más allá del primer año postrasplante no ha mejorado paralelamente, y entre el 50 al 80 % de los injertos renales se pierden dentro de los 10 primeros años³.

Algunos estudios han mostrado que la función del injerto renal en los primeros 6 y 12 meses postrasplante tienen una fuerte relación con la supervivencia del injerto⁴, en este estudio se busca identificar los cambios histológicos individuales tempranos en las biopsias por protocolo realizadas durante el primer año de trasplante, asociados con pérdida de función del injerto renal calculada (Cockroft & Gault), lo que permite implementar las conductas preventivas y terapéuticas en busca de mejorar la supervivencia del injerto y del paciente; al respecto existen algunos reportes como el publicado por Cosio, et al., en pacientes principalmente receptores de donante vivo en Norteamérica, quienes encontraron una asociación entre la presencia de inflamación y glomerulopatía en las biopsias por protocolo en el primer año y pérdida de la función del injerto⁵.

Sin embargo, en la población latinoamericana no es claro cuáles son los hallazgos de la biopsia de protocolo en el primer año postrasplante que se correlacionan con pérdida de función del injerto renal en los primeros 12 meses postrasplante. La hipótesis es que los cambios histológicos tempranos en biopsias de protocolo pueden estar asociados con la pérdida de la función del injerto renal 12 meses postrasplante.

Materiales y métodos

Estudio de cohorte retrospectiva en tres centros de trasplante renal en la ciudad de Bogotá, entre agosto de 2007 y julio de 2012. Los criterios de inclusión fueron pacientes con trasplante renal de bajo riesgo inmunológico que recibieron inducción con basiliximab y esquema de inmunosupresión basado en tacrolimus, ácido micofenólico y esteroides con biopsia por protocolo entre el día 60 y 240 postrasplante. Se excluyeron pacientes menores de 15 años, pacientes con alto riesgo inmunológico definido por un resultado de anticuerpos reactivos panel positivo o antecedente de trasplante renal, aquellos que recibieron inducción con timoglobulina y aquellos que no recibieron inducción.

Como variables independientes se analizaron los hallazgos histológicos de las biopsias con más de 7 glomérulos, 1 arteria con lámina elástica interna (biopsias representativas), caracterizados como glomerulitis, inflamación intersticial, vasculitis, tubulitis, capilaritis, fibrosis intersticial, aumento matriz mesangial, glomerulitis + capilaritis, hialinosis arterial, intima vascular, fibrosis intersticial, atrofia tubular, c1q inmunofluorescencia, polioma virus, rechazo subclínico. La variable dependiente fue el deterioro de la función del injerto renal 12 meses pos trasplante definido como la pérdida de más de 5 ml/min calculado por el delta de la tasa de filtración glomerular (TFG) por la fórmula Crockoft & Gault entre la TFG pre biopsia por protocolo del injerto renal y TFG 12 meses pos trasplante.

Análisis estadístico

Se realizó un análisis descriptivo de la información. Las variables categóricas se muestran como frecuencias absolutas y porcentajes, y las variables cuantitativas como medidas de tendencia central y dispersión de acuerdo a la normalidad de los datos, la cual fue evaluada mediante la prueba de Shapiro-Wilk.

Se construyó un modelo de regresión logística para determinar la asociación entre los hallazgos histológicos de la biopsia por protocolo y el desenlace; al modelo inicial ingresaron todas las variables que presentaron una asociación (p<0,20) con el desenlace en el análisis bivariado, el cual se realizó mediante la prueba de Mann-Whitney cuando la variable independiente fue cuantitativa y a través de la prueba exacta de Fisher o la prueba chi cuadrado cuando la variable era categórica. Fueron evaluadas como posibles variables de confusión, mismatch HLA y edad del donante. El modelo final estuvo conformado por las variables que presentaron significancia estadística, considerando para ello un valor p inferior a 0,05.

Resultados

La cohorte inicial estuvo conformada por 209 pacientes y después de verificar los criterios de inclusión y exclusión, se obtuvo 114 pacientes que establecen la población de estudio (figura 1), todos ellos receptores con trasplante renal de bajo riesgo inmunológico que recibieron inducción con basiliximab, de los cuales 89 pacientes no presentaron pérdida de la función del injerto renal, en comparación con 25 pacientes que perdieron más de 5 ml/min TFG calculada. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las características demográficas de la población que presentó deterioro en la función del injerto renal en comparación con aquellos que no lo hicieron (tabla 1).

Figura 1 Selección de pacientes. 

Tabla 1 Características clínicas y sociodemográficas de los pacientes. 

^* Mediana (RIC). Valor p de la prueba de Mann Whitney.

Los hallazgos histológicos individuales asociados con pérdida de función del injerto estadísticamente significativos fueron: presencia de glomerulitis, inflamación intersticial, tubulitis, capilaritis, glomerulitis + capilaritis, nefropatía por polioma virus y la presencia de rechazo subclínico. La frecuencia de hallazgos en biopsia por protocolo se muestra en la tabla 2.

Tabla 2 Frecuencia de hallazgos individuales en la biopsia por protocolo y asociación con pérdida de función calculada del injerto renal 12 meses post trasplante. 

^* Resultado de la prueba exacta de Fisher significativo al 0,05

Al realizar el modelo de regresión logística, se encontró que la presencia de inflamación intersticial (OR = 2,11; IC 95 %: 1,13-3,95) y capilaritis (0R=7,12; IC 95 %:1,57-32,27) fueron las variables individuales asociadas con pérdida de función del injerto renal 12 meses postrasplante renal. No se encontró que las variables HLA mismacth y edad del donante fueran confusoras en el modelo.

Discusión

La biopsia por protocolo sigue siendo a la fecha la mejor estrategia diagnóstica disponible, convirtiéndose en "gold standard" para evaluar el estado del injerto renal, identificando de manera precoz alteraciones histológicas antes de evidenciar cambios sustanciales en la función renal, lo que ha permitido avanzar en la comprensión de las claves fisiopatológicas que explican la injuria y la pérdida del injerto a largo plazo. Sin embargo, la biopsia por protocolo no hace parte de la práctica rutinaria en los centros de trasplante, de tal manera, que nuestro estudio representa el primer reporte en Colombia, sustentado en un programa estandarizado de vigilancia clínica para detectar patrones histológicos que están asociados con disfunción del injerto renal a corto y largo plazo. Existen pocos datos que apoyen los hallazgos de la biopsia de protocolo como predictores de pérdida de la función, no obstante, en nuestro estudio encontramos una importante asociación entre la presencia de glomerulitis, inflamación intersticial, tubulitis, capilaritis, glomerulitis + capilaritis, nefropatía por polima virus y rechazo subclínico con el delta de cambio de filtración glomerular, constituyéndose así en hallazgos asociados con deterioro de la función del injerto renal 12 meses postrasplante.

Identificamos que la inflamación intersticial y capilaritis se asocian significativamente con un mayor riesgo de deterioro de la función renal. En este sentido, se ha evidenciado asociación entre la presencia de tubulitis en biopsias por protocolo a los 3 meses con progresión a atrofia tubular, inflamación intersticial de células mononucleares y fibrosis intersticial crónica⁶. De tal manera que la presencia de inflamación intersticial tiene impacto significativo en la función renal 12 y 24 meses, independientemente si cumple con los criterios de Banff para rechazo subclínico⁷.

La incidencia de rechazo subclínico encontrada fue de 18,6 %, resultados en contraste con datos reportados por otros estudios en receptores de trasplante renal de bajo riesgo inmunológico, en esquemas basados en tacrolimus, los cuales varían entre 0,7 % a 15,2 % ^8-11. La presencia de rechazo subclínico tiene un impacto significativo en la función del injerto renal a 12 y 24 meses a pesar de recibir tratamiento con esteroides. Nankivell, et al., reportaron que la presencia de rechazo subclínico 3 meses postrasplante predice fibrosis intersticial a los 12 meses postrasplante¹². Es probable que el infiltrado intersticial asociado a tubulitis son el epifenómeno de alteraciones en la membrana basal tubular que generan pérdida de proteínas de matriz, comprometiendo el proceso adaptativo glomerular, que a largo plazo se verá reflejado en nefropatía crónica y reducción del filtrado glomerular^8,13,14. Roberts, et al., encontraron una relación directa entre el rechazo subclínico y la posterior aparición de rechazo agudo con expresión clínica y rechazo crónico en los casos de pacientes que no reciben tratamiento¹⁵; Rush, et al., describen que el tratamiento de rechazo subclínico con corticosteroides puede conducir a mejores resultados histológicos y funcionales en los receptores de trasplante renal¹⁶. La importancia del tratamiento del rechazo subclínico se sugirió por un estudio aleatorizado que mostró que el tratamiento de rechazo subclínico en los meses 1, 2, y 3 se asoció con una reducción en la fibrosis intersticial y atrofia tubular en 6 meses y con la preservación de la función del injerto en 2 años, en comparación con un grupo de control en los cuales no se realizaron biopsias de protocolo¹⁷.

La glomerulitis es un marcador histológico asociado a múltiples entidades como rechazo mediado por anticuerpos, rechazo celular mediado por células T y enfermedad glomerular, con un notorio impacto en términos de función del injerto a corto y largo plazo^18,19.

Nuestra experiencia demuestra que existe una asociación significativa de capilaritis peritubular con disfunción renal a un año postrasplante, no obstante puede ser un marcador pronóstico de deterioro en la función renal a largo plazo²⁰. La capilaritis peritubular subclínica puede constituirse en un precursor histológico temprano del rechazo crónico, como epifenómeno de cambios histológicos gestados a partir de lesión endotelial, que junto con mecanismos de reparación tisular conducen a la progresiva lesión de la célula endotelial, así como fragmentación y multilaminación de la membrana basal de los capilares peritubulares, hallazgos que han sido documentados en biopsias de seguimiento a 12 meses post trasplante²¹ y en estudios de biopsias secuenciales en pacientes con rechazo agudo mediado por anticuerpos²². De ahí que el impacto de la capilaritis peritubular en predecir cambios funcionales y rechazo crónico sustentan la necesidad de incorporar un sistema de clasificación de capilaritis peritubular en los criterios de Banff²³.

La presencia de glomerulitis más capilaritis peritubular (c+ptc) se constituye en un verdadero marcador de microinflamación y se correlaciona de manera directa con el deterioro de la filtración glomerular a un año, como lo hemos evidenciado en nuestra experiencia, pero de igual manera con el desarrollo de lesión crónica del injerto²⁴. Así mismo, múltiples estudios han encontrado que junto con la presencia de anticuerpos donante específicos son un determinante de pérdida de la función a largo plazo^20-23.

La principal fortaleza de nuestro estudio fue encontrar factores asociados con pérdida del injerto renal en nuestra población, sin embargo, está limitado por ser una cohorte retrospectiva con seguimiento a corto plazo, requiriendo estudios que demuestren si tales hallazgos mantienen su capacidad predictiva en el largo plazo.

Conclusión

La biopsia de protocolo se constituye en una valiosa herramienta y debería ser parte del estándar de seguimiento postrasplante, dado que es la manera objetiva de evidenciar de manera sistemática los cambios histológicos tempranos que permiten implementar estrategias de prevención y manejo que impacten en los desenlaces a largo plazo. La asociación de inflamación intersticial y capilaritis y su impacto en la función del injerto pueden marcar claves para la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos que determinan el pronóstico del injerto renal y el paciente.