Introducción

El síndrome nefrótico se define como la asociación de proteinuria mayor a 40 mg/m2/ h (50 mg/kg/d), una albúmina sérica menor de 2,5 g/dL e hiperlipidemia (colesterol total > 200 mg/dL), que pueden asociarse a edemas e hipercoagulabilidad. En su fisiopatología hay una anormalidad de la barrera de filtración glomerular con una fuga masiva de proteína y los efectos secundarios consecuentes^1,2. Sus formas primarias, ocurren con una incidencia de 1-3 por cada 100.000 niños menores de 16 años³.

La forma congénita es una variante poco frecuente del síndrome nefrótico, la cual se presenta al nacimiento o dentro de los tres primeros meses de vida y suele ser resistente a la corticoterapia^4,5. Establecer un diagnóstico preciso requiere estudios clínicos, bioquímicos, histológicos y genéticos. Las dos causas más frecuentes son el tipo finlandés y la esclerosis mesangial difusa, seguidas de otras enfermedades monogénicas. También se han asociado varias infecciones congénitas, otras causas menos comunes y un grupo de niños donde no se encuentran causas^5-8.

Se presenta la historia clínica de una niña con síndrome nefrótico congénito de difícil control, enfatizando en el proceso diagnóstico del mismo.

Presentación del caso

Neonato femenina producto de gestación de 33,4 semanas, hija de madre de 25 años, primigestante; con datos prenatales de oligohidramnios, malformación ocular derecha y sospecha de arteria umbilical única, con perfil TORCH negativo. Nació el 10 de julio de 2014 en nuestra institución por cesárea debido a anhidramnios y doppler placentario con redistribución de flujo. Tuvo un peso al nacer de 2.300 g y buena adaptación neonatal. Se confirmó arteria umbilical única en la evaluación física.

Se hospitalizó para estudios por historial antenatal y datos posnatales. El servicio de oftalmología diagnosticó catarata congénita bilateral. Se realizó ecocardiograma que reportó CIA y CIV sin repercusión. Ecografía renal y transfontanelar normales.

Presentó convulsiones al segundo día de vida, yuguladas con fenobarbital. En exámenes, se documentó hipocalcemia, tratada con suplencia transitoria con gluconato de calcio; nitrógeno ureico y creatinina elevados, realizándose seguimiento clínico; y policitemia, por lo que se realizó exanguinotransfusión parcial. Ese día, por posible sepsis neonatal temprana le indicaron tratamiento con ampicilina y amikacina. Luego presentó apneas y fue trasladada a la unidad de cuidado intensivo finalizando el mismo día, donde requirió CPAP nasal, mejorando en las 12 horas siguientes.

Se diagnosticó insuficiencia renal etapa III, desde el tercer día de vida, con sospecha de displasia renal bilateral. Presentó acidosis metabólica con brecha aniónica elevada, tratada con bicarbonato de sodio. Además, tuvo edema progresivo desde el cuarto día de vida, hasta mostrar anasarca al noveno día. Ante desaparición de las apneas por más de 24 horas, fue trasladada a la unidad neonatal intermedia al sexto día. Se evidenció hipoalbuminemia desde el séptimo día de vida, requiriendo transfusiones de albúmina desde entonces. Ese día se verificó proteinuria en rango nefrótico, falla renal etapa IV (figura 1), hipocalcemia, hipomagnesemia e hiponatremia.

Figura 1 Tendencia histórica en función renal y albuminemia. Note la falla renal prerrenal significativa, la falla renal persistente dada por el no descenso de la creatinina, la normokalemia y la hipoalbuminemia severa con respuesta parcial a transfusiones de albúmina. 

Desde el día 11 de vida, luego de presentar dificultad respiratoria severa por la ascitis (figura 2), permaneció nuevamente en la unidad de cuidado intensivo. Ese día nefrología pediátrica diagnosticó síndrome nefrótico congénito y solicitó serología para perfil TORCH, perfil tiroideo y laboratorios en búsqueda de autoinmunidad (ANAs, ANCAs, complemento), con resultados normales. Requirió ventilación mecánica desde el día 13 de vida, asociándose nuevo esquema antibiótico (piperacilinatazobactam) ante el deterioro clínico y oligoanuria. Fue tratada desde entonces con albúmina, antihipertensivos e infusión de furosemida.

Figura 2 Anasarca generalizada consecuencia del síndrome nefrótico congénito. Paciente en UCIP. Foto autorizada por los padres. 

Al día 18 de vida, genética clínica consideró probable síndrome de Pearson, por cursar con síndrome nefrótico congénito, probable microcoria y catarata congénita bilateral. Se solicitó cariotipo y análisis de secuenciación del gen LAMB2, los cuales no fueron realizados por problemas administrativos de su aseguradora. No se logró identificar un patrón de herencia específico a nivel familiar (figura 3).

Figura 3 Árbol genealógico del caso presentado. 

Al día 20 de vida, nefrología descartó la posibilidad de biopsia renal por su mala condición clínica. En días posteriores su condición clínica permaneció estacionaria. Al día 32 de vida, gradualmente entró en colapso circulatorio hasta fallecer al día siguiente.

Discusión

Al abordar el síndrome nefrótico congénito, es vital apoyarse en las características semiológicas y comorbilidades para orientar un diagnóstico etiológico clínico; se conoce que las patologías subyacentes comparten varias características, como la poca respuesta al tratamiento y la falla renal, salvo las formas asociadas a infecciones congénitas⁵.

Entre las causas primarias, el tipo finlandés es una enfermedad autosómica recesiva, donde el síndrome nefrótico se presenta en el nacimiento, es severo y no responde al tratamiento, progresando rápidamente a una falla renal. La esclerosis mesangial difusa es la segunda causa de síndrome nefrótico congénito; puede ser una forma aislada o asociarse al síndrome de Denys-Drash, cursando con trastornos de la diferenciación sexual y tumor de Wilms; también es resistente al tratamiento y progresa frecuentemente a falla renal en la infancia. Otras causas incluyen el síndrome de Pearson que se asocia a problemas oculares, el síndrome de Galloway que se relaciona con microcefalia y hernia hiatal, y las mutaciones de podocinas (tabla 1). No se encontraron asociaciones reportadas con arteria umbilical única^6,7.

Tabla 1 Formas genéticas del síndrome nefrótico congénito. 

Desde 1998 se ha avanzado en la identificación de los genes asociados³. Aunque estos suelen ser monogénicos, se ha reportado un caso con compromiso en más de un gen asociado⁹. Actualmente se cuenta con técnicas de diagnóstico molecular avanzadas que permiten evaluar varios genes al mismo tiempo como es el uso de la secuenciación de nueva generación o estudio de exoma dirigido¹⁰; el inconveniente continúa siendo el alto costo de los estudios.

Dentro de las causas secundarias se incluyen la sífilis congénita (inicio entre 2°- 3er mes, causa glomerulonefritis membranosa y revierte con el tratamiento), la toxoplasmosis (inicio entre 1er-3er mes, proteinuria masiva y revierte con el tratamiento), el citomegalovirus (inicio hacia 2° mes, causa esclerosis mesangial difusa y responde a ganciclovir dentro de los primeros 14 días), el virus de Epstein Barr, la rubéola (poco frecuente), la hepatitis B (rara, ocurre a cualquier edad), la malaria, el virus de la inmunodeficiencia humana (suelen ser niños mayores de 1 año), el lupus congénito, trombosis de la vena renal y la aloinmunización materna a la endopeptidasa neutral de los podocitos^2,3,5,11.

A nivel imaginológico, antes del nacimiento, es de vital importancia el historial familiar, una placenta engrosada, retraso de crecimiento y el hallazgo de hiperecogenicidad renal. Luego del nacimiento, hay tres patrones que pueden ser orientativos: áreas hiperecogénicas córtico- medulares con un patrón parcheado y una diferenciación córtico - medular parcial (esclerosis mesangial difusa - patrón glomerular); riñones aumentados de tamaño, con una corteza hiperecóica y unas pirámides renal que se van encogiendo gradualmente (tipo finlandés-patrón tubular); y unos riñones hiperecóicos, agrandados pero con una diferenciación córtico- medular preservada, con una progresión hacia la normalidad (aloinmunización materna). En los otros tipos la ecografía es anormal, pero aún no se han establecido patrones. El hallazgo de un tumor renal sugiere el síndrome de Denys - Drash o WAGR².

La realización de biopsia renal es controvertida, porque los hallazgos se pueden superponer y el compromiso puede ser diferente por áreas⁸. Proporciona más información pronóstica que diagnóstica. Actualmente se prefiere pasar de una vez al estudio genético. Se presenta un algoritmo diagnóstico en forma ilustrativa (figura 4).

Figura 4 Evaluación diagnóstica del síndrome nefrótico congénito. Sin importar los datos clínicos extrarrenales posiblemente orientativos en los pacientes, se debe seguir el proceso. Tomado y adaptado de Wang & Mao. WJP 2016, acceso libre en: http://www.wjpch.com/UploadFile/2016-2-149.pdf ³. 

En cuanto al manejo, dado que la mayoría de los casos son resistentes a esteroides, la meta es controlar el edema y la uremia, junto con el manejo de las complicaciones (trombosis, infecciones, raquitismo, hipotiroidismo, anemia, etc.)^2,5,12.

Se han usado inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y la indometacina para disminuir la proteinuria, con respuesta parcial y variable. Se ha utilizado también ciclosporina A o tacrolimus, lográndose remisiones parciales, aunque a expensas de sus efectos secundarios^4,8,13,14. Otra terapia son las infusiones frecuentes de inmunoglobulina G humana, con buenos resultados en casos de esclerosis mesangial difusa¹⁵.

Suele recomendarse la nefrectomía bilateral temprana para controlar la proteinuria; aunque se opta por la nefrectomía unilateral en ambientes de pocos recursos, dado que evita el requerimiento dialítico¹⁶.

El trasplante renal es la única posibilidad de curación. Se debe realizar cuándo se tiene más de 10 kg de masa corporal, sin embargo no es accesible^2,5,16. En los casos del tipo finlandés, puede aparecer síndrome nefrótico en el riñón trasplantado por circulación de anticuerpos antineurina. El uso de micofenolato, ciclofosfamida oral, dosis altas de metilprednisolona o plasmaféresis (con o sin rituximab) evitan el rechazo¹⁴.

En vista de que no existe un tratamiento curativo para este grupo de patologías a la fecha, la asesoría genética es de vital importancia al establecer el mecanismo de herencia y orientar a las familias sobre el riesgo de recurrencia.