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Introducción
Durante la última década, la vitamina D fue foco de atención mundial, describiéndose incluso en artículos no académicos publicados en periódicos como The Telegraph con títulos tan llamativos como "Tomar el sol aumenta el deseo sexual de los hombres"1, lo que ha contribuido a que esta vitamina se haya convertido en un tema de gran interés en la investigación epidemiológica, tanto así que su ingesta ha sido asociada con propiedades preventivas y terapéuticas de una larga lista de trastornos crónicos como la diabetes, el cáncer y diferentes cardiopatías2, llegando incluso a etiquetarse como una "cura milagrosa".
A partir de este panorama se evidenció un incremento global en la solicitud de pruebas en sangre para determinar niveles de vitamina D, razón por la cual las casas farmacéuticas (Abbott, Roche y Siemens®) tuvieron que desarrollar inmunoensayos de uso clínico (similares al Liquid chromatography tandem mass spectrometry® [gold standard]) para satisfacer la demanda del mercado; estos fueron bastante promocionados en Norteamérica y Europa2.
La tendencia al uso desproporcionado de vitamina D dejó una fuerte huella económica en los sistemas de salud del mundo. En EE. UU., por ejemplo, las pruebas de 25(OH)D reembolsadas por Medicare pasaron de costar 323 millones de dólares en 2014 a 337 millones en 20153,4. En consecuencia, se indujo un incremento en la proporción de pacientes que iniciaron suplemento diario de vitamina D, pasando de 4/1.000 adultos mayores de 70 años en el 2000 a 4/10 adultos mayores de 70 años en 20145. Una situación similar reportó el Sistema de Salud de Ontario (Canadá), el cual tuvo un gasto anual en pruebas de vitamina D en 2004 de 1,7 millones de dólares canadienses que pasó a más de 21 millones en 2008 y a 38,8 millones en 20096.
Por su parte, Europa también sintió esta tendencia, pues en Francia las solicitudes para la realización de pruebas de 25(OH)D aumentaron un 250 % entre 2007 y 2009; además, en 2014 esta prueba representó el mayor gasto en relación con todas las pruebas de laboratorio solicitadas a nivel nacional7. Asimismo, The Glasgow Royal Infirmary, el principal proveedor de pruebas de 25(OH)D en Escocia, registró un aumento en las solicitudes de niveles de vitamina D, pasando de 18.682 en 2008 a 37.830 en 20102. De modo similar, en un hospital en Londres (Reino Unido) las solicitudes de este tipo de prueba pasaron de 7.537 en 2007 a 46.000 en 2010(2).
Técnica de laboratorio
Los niveles de vitamina D se pueden reportar en ng/mL y en nmol/L, por tanto es necesario leer con cuidado las unidades utilizadas por el laboratorio. Asimismo, el coeficiente de variación de la prueba de 25(OH)D es alto y oscila entre el 7 % y el 28 %8, lo que dificulta la interpretación de los resultados y puede implicar valores falsamente bajos o altos. Para un nivel de 25(OH)D de 20 ng/mL, el nivel «verdadero» podría estar entre 10 ng/mL y 35 ng/mL, mientras que para un nivel de 30 ng/mL el nivel « verdadero* podría estar entre 15 ng/mL y 50 ng/mL9.
Las moléculas de vitamina D que en la actualidad tienen interés clínico y se cuantifican son dos:
1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), que es la forma biológicamente activa expresada en concentraciones picomolares; su vida media es muy corta (3-5 días) y determinarla en pacientes con enfermedad renal ocasiona gran dificultad debido a la producción renal alterada.
25-dihidroxivitamina D (calcidiol), que es el índice más confiable de estado global de la vitamina D.
Algunos laboratorios clínicos realizan la cuantificación de vitamina D mediante la técnica de radioinmunoensayo, la cual utiliza anticuerpos monoclonales dirigidos que reconocen específicamente las formas de la 25(OH)D en la vitamina D2 y D3, y produce una señal electroquimioluminiscente que permite cuantificar la concentración en la muestra estudiada. Estos anticuerpos reconocen, con la misma afinidad, dos compuestos diferentes: la 25(OH)D2 y la 25(OH)D3, por lo tanto, la prueba de laboratorio tiene la capacidad de medir el total de 25(OH)D.
La reactividad cruzada frente a la 24,25-dihidro-xivitamina D está bloqueada por un anticuerpo monoclonal específico, lo que permite evitar la sobreestimación de la concentración de la vitamina D en el 10-20 % de los casos. Esta técnica permite hacer una automatización y proporciona un tiempo de respuesta corto, pero la dificultad de la cuantificación de esta vitamina radica en que se trata de una molécula hidrofóbica con una gran insolubilidad acuosa y naturaleza lipofílica que le hace ser muy vulnerable a los efectos de los métodos inmunoquímicos. Por tanto, se requieren análisis a través de la estandarización de la prueba para evitar efectos de sobreestimación o subvaloración de la misma.
Rangos de referencia para 25(OH)D
Los niveles de vitamina D reportados en la mayoría de guías de práctica clínica (GPC) y consensos clínicos se derivan de estudios poblacionales de biomarcadores que están orientados a establecer valores de referencia para la ingesta de alimentos y la exposición al sol y que no son indicadores de enfermedad sino de posibles factores de riesgo para enfermedad. A partir de una revisión de las necesidades poblacionales de vitamina D, un comité de la Academia Nacional de Medicina de EE. UU(10), conocida anteriormente como Instituto de Medicina (IOM, por su sigla en inglés) concluyó que las personas tienen riesgo de deficiencia de este suplemento en concentraciones séricas de 25(OH)D <30 nmol/L (<12 ng/ mL), están en potencial riesgo de insuficiencia con niveles entre 30 nmol/L y 50 nmol/L (12-20 ng/mL) y su rango es suficiente con niveles >50 nmol/L (>20 ng/mL). Este mismo comité declaró que 50 nmol/L es el nivel sérico de 25(OH)D que cubre las necesidades del 97.5% de la población10.
No obstante, en la actualidad no existe consenso internacional entre las sociedades científicas respecto a la categorización de los diferentes niveles de vitamina D, particularmente en el rango de suficiencia como se refleja en las Tablas 1 y 2 y la Figura 1. La variabilidad en los diseños y los métodos usados para determinar estos valores es evidente en estudios previos, lo cual ha incrementado la confusión actual en la interpretación de los valores reales de referencia11-15.
Tabla 2 Puntos de corte para niveles de deficiencia, insuficiencia, suficiencia y toxicidad reportados en guías de práctica clínica internacionales y locales.
Fuente: Elaboración propia.
Se debe tener en cuenta que los análisis de la evidencia más reciente sugieren que los niveles de referencia no son diagnósticos y solo establecen rangos o estimaciones de riesgo donde valores entre 10 ng/mL y 12 ng/mL son riesgo para raquitismo, y entre 12,1 ng/mL y 20 ng/mL pueden ser suficientes para la mayoría de la población; sin embargo, no hay manera de determinar quiénes en realidad necesitan recibir suplemento de vitamina D. Asimismo, niveles >20 ng/mL sugieren suficiencia y >30 ng/mL no aportan beneficios adicionales16. Aun así, este es el punto de corte establecido por algunas guías, posiblemente sustentado en por estudio de Chapuy et al.,11 donde se evidenció que la iPTH sérica mantiene un nivel estable de meseta a 36 pg/ mL siempre que los valores séricos de 25 (OH)D sean >78 nmol/L (31 ng/mL) y aumentan cuando el valor sérico de 25(OH)D es inferior.
Análisis de la evidencia más reciente
El metaanálisis publicado por Bolland et al.,18) aportó nueva evidencia acerca de que el suministro de suplementos de vitamina D no previene fracturas o caídas, ni tiene efectos clínicamente significativos en la densidad mineral ósea, planteamientos que derivan del análisis de más de 55.000 personas vinculadas a experimentos clínicos aleatorizados. En dicho estudio se presenta nueva evidencia que contradice los hallazgos previos acerca de los beneficios del uso de la vitamina D11,19-23.
Bolland et al.,18) tampoco encontraron diferencias para los mismos desenlaces (incidencia de fracturas, caídas y cambios en la densidad mineral ósea) tras prescribir dosis altas y bajas de vitamina D, por lo que concluyen que existe poca justificación para usar suplementos de este nutriente con el propósito de mantener o mejorar la salud músculo-esquelética en la población general. A partir de esto, los autores plantean que estas conclusiones deben ser incluidas en el desarrollo y la actualización de las GPC. Similares resultados acerca del efecto nulo en la prevención de caídas son reportados en otros artículos que evalúan el papel de la vitamina D en adultos con sarcopenia18,24.
LeFevre25 también afirma que no existe evidencia o pruebas suficientes de que el suministro de suplementos de vitamina D prevenga la incidencia de enfermedades cardiovasculares, cáncer o fracturas en adultos. Manson et al26, lo ratifican al afirmar que el suministro de esta vitamina no da lugar a una menor incidencia de cáncer invasivo o eventos cardiovasculares en comparación con la administración de placebo.
En agosto de 2018 Roth et al. publican un artículo donde exponen que en una población de gestantes con deficiencia prenatal de vitamina D y restricción del crecimiento, la suplementación materna con vitamina D desde la mitad del embarazo hasta el nacimiento o hasta 6 meses después del parto no mejoró el crecimiento fetal o infantil27.
Por otra parte, el consenso de Vásquez-Awad et al28, recalca que la adecuada exposición a la luz solar es suficiente para mantener los niveles normales de Vitamina D en menores de 50 años.
Indicaciones para solicitar niveles de 25(OH)D
No existen recomendaciones recientes que orienten la realización de pruebas de laboratorio para medir de manera rutinaria los niveles de 25(OH)D o el inicio de suministro de vitamina D, sin embargo se sugiere iniciar este último de acuerdo a la evaluación integral y multidisciplinaria de riesgo y las necesidades de las personas.
De acuerdo con las GPC, en virtud de la racionalidad de la evidencia revisada y en el contexto de un riguroso juicio clínico y una evaluación integral de las personas, se consideran los siguientes lineamientos para solicitar pruebas de 25(OH)D:
Criterios primarios
Raquitismo
La toma de pruebas de 25(OH)D se recomienda en niños que padezcan esta enfermedad.
Osteomalacia
Las toma de pruebas de 25(OH)D se recomienda en adultos que padezcan esta enfermedad.
Criterios secundarios
Las toma de pruebas de 25(OH)D se recomienda en pacientes con osteoporosis que estén en riesgo de insuficiencia de vitamina D para mantener niveles séricos entre 30 y 50 ng/mL. Además en pacientes osteoporóticos esta prueba puede ser una manifestación de varias enfermedades y en el 90% de los casos los resultados de laboratorio normales de primer nivel descartan otros trastornos secundarios a esta enfermedad.
Por otro lado, no se recomienda la medición de 25(OH)D en suero para el monitoreo continuo del tratamiento de la osteoporosis cuando se usan las dosis recomendadas de vitamina D (<4.000 UI día); además, las pruebas deben limitarse a casos donde existan dudas o haya presencia de comorbilidades que aumenten el riesgo de hipercalcemia severa; en estos casos la medición debe hacerse antes de completar 4 meses de suplencia.
Hiperparatiroidismo primario32,33
Hacer medición de niveles de 25(OH)D dentro de la evaluación clínica con el propósito de que la deficiencia o insuficiencia de vitamina D se corrija manteniendo los niveles >50 nmol/L o incluso >75 nmol/L (20-30 ng/mL).
Enfermedad mineral ósea en enfermedad renal crónica (ERC) y trasplante renal34,35.
La medición de los niveles de 25(OH)D está indicada en pacientes con ERC G3 a-G5D y ERC G1T-G5T; asimismo se sugiere que el análisis de las pruebas de 25(OH)D que se ordenan de forma frecuente o repetidas en pequeños intervalos de tiempo (<3 meses) se haga teniendo en cuenta los valores de referencia y las intervenciones terapéuticas descritas en las guias internacionales de manejo34. La deficiencia de vitamina D se debe corregir utilizando las estrategias de tratamiento recomendadas para la población general, independiente de los niveles de la hormona paratiroidea intacta16.Se recomienda que la decisión terapéutica se base en tendencias y no en valores de laboratorio, para lo cual se deben tomar en cuenta todas las evaluaciones disponibles sobre alteraciones del metabolismo óseo mineral. En pacientes con ERC G4-G5 e hiperparati-roidismo secundario progresivo y severo se considera razonable reservar el tratamiento con calcitriol o análogos selectivos de la vitamina D.Es necesario ser precavidos en la solicitud de niveles 25(OH)D cuando el especialista en nefrología analice el riesgo integral y evalúe las necesidades de las personas. Una vez alcanzados los niveles, se sugiere control anual.
Síndromes con malabsorción36-38
Los síndromes de malabsorción intestinal (como la enfermedad celíaca, la fibrosis quística y la enfermedad de Crohn) impiden la absorción de vitamina D en la dieta, lo que lleva a biodisponibilidad disminuida. En este contexto, la obesidad (índice de masa corporal >30 kg/m2) se asocia con niveles más bajos de vitamina D y existe incertidumbre respecto al mecanismo fisiopatológico involucrado, pero se plantea que podría estar asociado al incremento en el almacenamiento de esta vitamina en el tejido adiposo, lo que reduce su disponibilidad.
La insuficiencia hepática grave se asocia con malabsorción de grasa, condición que también disminuye la disponibilidad de la vitamina D y requiere las mismas consideraciones al solicitar e interpretar niveles de vitamina D.
En pacientes con antecedente de cirugía bariátrica se recomienda realizar suplencia general, pues no requieren evaluación de niveles de vitamina D.
En pacientes con patologías que requieren ingesta crónica de medicamentos que interfieren en la absorción y/o metabolismo de la vitamina D39
Se sugiere la determinación de niveles de 25(OH)D en poblaciones con uso crónico de medicamentos como una evaluación integral de riesgo y de necesidades centradas en las personas. En los casos que requieran suplencia de vitamina D, se recomienda hacer controles cada 4-6 meses y anuales una vez lograda la meta.
Los medicamentos objeto de la recomendación son:
Antiepilépticos, especialmente carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y valproato.
Colestiramina, rifampicina y corticosteroides.
Terapia antirretroviral altamente activa, la cual puede destruir la vitamina D activando el catabolismo de 25(OH)D y 1,25(OH)D.
Pediatría
En la actualidad no se disponen de recomendaciones recientes para la medición sérica niveles de 25(OH)D de manera rutinaria ni existe consenso acerca de las indicaciones de suplementar vitamina D en la población pediátrica general. Sin embargo, la Academia Americana de Pediatría recomienda un consumo mínimo de 400 UI/día de vitamina D desde los primeros días de vida y aconseja el empleo de suplementos en los siguientes casos: niños alimentados con leche materna, a menos que vayan a ser destetados y vayan a tomar al menos 1 litro al día de una fórmula enriquecida con vitamina D; niños que no hayan sido amamantados, y niños que consuman menos de 1 litro al día de fórmula enriquecida con vitamina D.
Se recomienda la remisión oportuna a endocrinología pediátrica cuando se sospeche enfermedad ósea metabólica, raquitismo, desnutrición o factores de riesgo. Es importante recordar que la osteoporosis no es una enfermedad de la vida adulta y podría ser en parte un epifenómeno asociado a la imposibilidad de llegar a un pico de masa ósea a los 21 años de edad; por lo tanto, se requiere una evaluación integral desde la infancia para evitar su impacto deletéreo en la salud ósea de los adultos.
Recomendaciones finales de la U.S. Preventive Services Task Force10
La U.S. Preventive Services Task Force concluye que la evidencia actual es insuficiente para evaluar el balance de los beneficios y los daños de la suplementación diaria con dosis >400 UI de vitamina D y >1.000 mg de calcio para la prevención primaria de fracturas en mujeres posmenopáusicas y hombres en general, contraria a lo que Papaioannou et al40, y Jackson et al41, recomiendan para mujeres menopaúsicas canadienses.
Recomendaciones del Consenso de la Sociedad Americana de Geriatría sobre la vitamina D42,43
Con el envejecimiento se disminuye la capacidad del riñón para convertir la 25(OH)D en 1,25(OH)D y se incrementa de la actividad de CYP24A1, lo que aumenta el catabolismo de la 1,25(OH)D. En este sentido, los médicos clínicos deben revisar en adultos mayores la ingesta de vitamina D proveniente de todas las fuentes (dieta, suplementos o luz solar) y discutir estrategias para lograr un aporte total de vitamina D, que debe ser de 4.000 UI para esta población.
Las pruebas de laboratorio de rutina para concentraciones de suero de 25(OH)D no son necesarias antes del inicio de la suplementación ni para determinar la seguridad o la eficacia cuando esta se encuentre dentro de los límites recomendados.
Recomendaciones generales de suplencia en el contexto de un análisis de riesgo centrado en las personas
Se deben administrar suplementos de vitamina D (entre 400 UI/día a 4.000 UI/día dependiendo del análisis individual) a las poblaciones con condiciones consideradas de riesgo como: adultos mayores, pacientes con sarcopenia, personas con baja o ninguna exposición al sol, piel oscura y mala absorción. La suplementación debe hacerse teniendo en cuenta los aportes de una dieta basada en verduras, frutas, setas, granos enteros, leche, productos lácteos sin grasa, cereales, nueces, semillas, soya, pescados, mariscos y huevos.
Es importante tener en cuenta que la adecuada exposición a la luz solar es suficiente para mantener los niveles normales de vitamina D en menores de 50 años26, por tanto los controles rutinarios de niveles de 25(OH)D no son necesarios, además no existe evidencia suficiente que sugiera su realización.
Conclusiones
No existe un consenso mundial sobre el nivel de 25(OH)D por debajo del cual se deba iniciar suplemento diario ni sobre el nivel de vitamina D que se deba alcanzar (meta terapéutica). Por tanto, se hace un llamado a la comunidad médica para utilizar de manera crítica y racional la medición generalizada y rutinaria de 25(OH)D, así como la suplencia no ajustada a evaluación rigurosa de riesgo.
A la luz de la evidencia actual, se sabe que la administración rutinaria y generalizada de suplementos de vitamina D en la población sana no previene fracturas, caídas, ni tiene efectos clínicamente significativos en la densidad mineral ósea ni en la disminución del riesgo de cáncer, de enfermedad cardiovascular o de enfermedad inmunológica en la población general.
Las pruebas de laboratorio para 25(OH)D tienen un coeficiente de variación amplio, lo cual limita la precisión en la medición y sesga la interpretación de resultados. En este sentido, es importante tener claro que los niveles de vitamina D reflejan el comportamiento biológico de un biomarcador en virtud de la ingesta y la exposición al sol; así, los niveles bajos no son indicadores de enfermedad sino que simplemente corresponden a factores de riesgo dentro del contexto de la evaluación integral de un individuo.
En poblaciones de riesgo por ausencia o limitada exposición al sol, piel oscura, síndrome de mala absorción, obesidad o adultos mayores institucionalizados podría ser racional la administración de suplementos de vitamina D en un rango de 400 a 2.000 UI/día.
No se recomienda la medición rutinaria de niveles de 25(OH)D, pues no existe consenso internacional respecto a los rangos de referencia; al momento solo se sabe que niveles <10-12 ng/mL se asocian con alto riesgo de raquitismo/osteomalacia (5 % de la población mundial). No obstante, hay consenso en valores de deficiencia y exceso entre la Academia Nacional de Medicina de los Estados Unidos como se ha mencionado en varios párrafos anteriores y algunas sociedades científicas y GPC internacionales, que consideran que niveles >20 ng/ mL son suficientes en el 97 % de la población.
La mayor evidencia para indicar la administración de suplementos de vitamina D se encuentra para enfermedades como el raquitismo, la osteomalacia, la osteoporosis y el hipoparatiroidismo (H-PTH).
En pacientes con diagnóstico de raquitismo/ osteomalacia, osteoporosis, híper o hipoparatiroidismo, síndromes de mala absorción, sarcopenia y enfermedad ósea metabólica se recomienda determinar los niveles de 25(OH)D después de cumplir 4 meses de terapia continua y realizar mediciones anuales una vez logrados niveles adecuados.
