Introducción

Las infecciones del tracto urinario (ITU) son frecuentes en la población general, pero su incidencia ha cambiado en los últimos años registrándose un aumento en la prevalencia de la ITU de origen comunitario y una disminución en la de la ITU nosocomial debido a la menor utilización de sondas urinarias y a la sustitución de circuitos abiertos por cerrados¹. En los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), la ITU constituye el segundo proceso infeccioso más habitual, solo precedido por la infección respiratoria de vías bajas². Aunque las complicaciones asociadas a cualquier infección suponen una fuente importante de morbimortalidad en los pacientes renales, la aparición de este tipo de infecciones en tratamiento renal sustitutivo es tres veces mayor^3-7.

La aparición de un evento infeccioso se asocia de forma independiente con la progresión hacia la ERC terminal, la isquemia cardiovascular, la insuficiencia cardíaca congestiva y la mortalidad⁸, lo que obliga a llevar a la práctica, en la medida de lo posible, su prevención, diagnóstico precoz y tratamiento eficaz.

Los pacientes con ERC presentan con mayor frecuencia factores de riesgo para la adquisición de diversas infecciones: por un lado, la uremia origina alteraciones de la respuesta humoral, la función linfocitaria, los macrófagos y los polimorfonucleares, y, por el otro, la etiología de la ERC condiciona la normal evacuación de la orina y la integridad de la vía urinaria o implica su manipulación como en el reflujo vesicoureteral, la vejiga neurógena, las válvulas uretrales, el prostatismo, el sondaje vesical, la cateterización renal, la litiasis complicada y la poliquistosis renal.

En algunos casos la diabetes es la causa subyacente tanto de la ERC como de la mayor susceptibilidad de la aparición de ITU y su peor evolución, en especial en pacientes de sexo femenino y de edad avanzada⁹. En todo caso, la incidencia de ITU puede aumentar conforme la ERC progresa y se deterioran los mecanismos defensivos frente a la infección. A su vez, en los pacientes renales se dan condiciones especiales, como el riesgo de nefrotoxicidad por antibioterapia, la necesidad de ajuste de fármacos al filtrado glomerular o al tratamiento con diálisis, el pH bajo del medio urinario y las alteraciones del urotelio, que tienden a disminuir la eficacia de los tratamientos contra las ITU y complican su implementación.

Pese al incremento de casos de pacientes con ERC en los últimos años, existen escasas publicaciones sobre la ITU en esta población y sobre las indicaciones y opciones de tratamiento. Frente a la profilaxis antibiótica nocturna en pacientes con ITU recurrente, el uso de la vacunación se postula como una alternativa para reducir las resistencias a los antibióticos y la polimedicación mediante su efecto inmunomodulador y así estimular tanto el sistema inmunológico innato como el adquirido. Desde 2010 se encuentra disponible en España una vacuna bacteriana individualizada (MV 140-Uromune®, Inmunotek, Q-Pharma) que se presenta en dos viales que contienen una suspensión de 10 cuerpos enteros de bacterias inactivadas de los principales organismos causantes de ITU⁹, entre otros: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus y Proteus mirabilis. Su administración se realiza en ayunas durante un mínimo de tres meses y consiste en dos pulverizaciones por vía sublingual que se deben mantener durante dos minutos, siendo el sobrante tragado. El contenido de esta vacuna se endosa a las células dendríticas humanas con la capacidad de generar células T productoras de Th1/Th7 e IL-10 por mecanismos que dependen de las vías mediadas por el gen 88 (MyD88) que está implicado en la diferenciación mieloide y la biosíntesis tirosina quinasa (Syk) ¹⁰.

Dado el panorama, el objetivo del presente estudio fue determinar la respuesta a la vacunación bacteriana sublingual individualizada de pacientes nefrológicos con ITU recurrente, con y sin deterioro de función renal, atendidos en consulta externa por el servicio de nefrología.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio cuasiexperimental antes-después en los pacientes mayores de 18 años diagnosticados de ITU recurrente que asistieron a consulta externa al servicio de nefrología del Hospital La Mancha-Centro, Alcázar de San Juan, Ciudad Real, España. Los pacientes fueron incluidos mediante reclutamiento consecutivo.

La ITU recurrente se definió como la presencia de dos episodios de ITU en seis meses o tres episodios en un año. El período de seguimiento fue de 15 meses: seis meses antes de la vacunación, tres meses de vacunación y seis meses después de la vacunación. Se realizó un urocultivo al inicio, cada tres meses y siempre que el paciente alertara de la posible existencia de ITU por síndrome miccional (polaquiuria, disuria, urgencia miccional) o sospecha de ITU (coluria, orina maloliente, dolor suprapúbico, etc.). Ante una ITU en cualquier momento del seguimiento, a los pacientes se les prescribió antibioterapia según antibiograma y se comprobó su resolución con un nuevo urocultivo una semana después de finalizado el tratamiento. Se excluyeron aquellos pacientes con colonización bacteriana.

Los participantes realizaron un ciclo de vacunación con bacterianas inactivadas (Uromune®) durante tres meses, en ayunas y por vía sublingual, según la ficha del producto. Se les entregó una hoja de instrucciones para asegurar la correcta administración y cumplimiento, y se comprobó la adherencia terapéutica en cada revisión.

Se recogieron los datos sociodemográficos y la información sobre factores de riesgo asociados a la ITU, parámetros analíticos, número de episodios de ITU en los seis meses previos y posteriores a la administración de la vacuna, microorganismos causantes, presencia de tratamiento o profilaxis antibiótica concomitante, toma de concentrado de arándanos rojos, respuesta al tratamiento y resolución de la ITU.

Resultados

Respuesta a la vacunación

El número de episodios de ITU fue de 3,62±1,77 (rango: 1-7) en los seis meses anteriores a la administración de la vacuna y de 1,69±1,77 (rango: 0-5) en los seis meses posteriores (p<0,05) (Figura 1). El 73 % (n=26) de los pacientes respondió a la vacuna, y de estos el 26,9 % (n=7) no volvió a tener una ITU, el 46,1 % (n=12) tuvo un menor número de episodios y el 26,9 % (n=7) no mejoró.

Fuente: elaboración propia.

Figura 1 Episodios de infecciones del tracto urinario antes y después de la vacunación.  

Los pacientes diabéticos respondieron peor a la vacuna en comparación con los que no padecían esta enfermedad (66,7 % vs. 78,6 %), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Los pacientes sin datos de ERC o con estadios I-II de la enfermedad respondieron a la vacunación en un 92,0 % de los casos, mientras que solo el 50 % de los pacientes con ERC en estadios III-IV lo hicieron (p=0,026). No se encontró correlación entre la respuesta a la vacuna y la edad, el sexo, la etiología de la ERC, los antecedentes urológicos o los parámetros analíticos reseñados.

La aceptación de la vacunación entre los pacientes fue del 100 % y no se observó ninguna intolerancia o evento adverso asociado a la vacuna.

Discusión

Aunque la ITU recurrente es una patología frecuente, especialmente en mujeres jóvenes, constituye un tema de particular interés en el paciente renal por su comorbilidad y complejidad y porque se relaciona con el riesgo de sepsis, medicación concomitante y alta tasa de hospitalización.

La piedra angular de la ITU recurrente ha sido hasta hoy la profilaxis antibiótica nocturna. Sin embargo, debido al aumento de las resistencias bacterianas y el riesgo de interacciones medicamentosas y eventos adversos, existe un interés creciente en la búsqueda de alternativas terapéuticas.

No existen estudios publicados sobre el uso de la vacuna bacteriana en población con ITU y ERC, aunque la administración de preparaciones bacterianas por vía mucosa ha sido previamente utilizada para prevenir la repetición de ITU. En 2002, Bauer et al.¹¹ publicaron un metaanálisis de estudios sobre un lisado bacteriano de 18 cepas uropatogénicas de E. coli administrado por vía oral, comparado con placebo en pacientes con ITU (601 mujeres), y demostraron la superioridad de este tratamiento con un intervalo de confianza de 0,64-0,72. Más adelante, en 2005, Bauer et al¹² compararon el lisado bacteriano frente a placebo en 454 mujeres, para lo cual suministraron una cápsula (activa o placebo) diaria durante 90 días seguido de tres meses sin tratamiento y un nuevo tratamiento los 10 primeros días de los meses 7, 8 y 9, y demostraron una disminución en el número de episodios de ITU en el 34 % de las pacientes tratadas con el lisado bacteriano.

Por otra parte, Naber et al.¹³ realizaron un metaanálisis de la literatura médica referente a dos vacunas no comercializadas en España (SolcoUrovac®, vaginal, y UroVaxom®, oral) que demostraron ser superiores al placebo: ausencia de ITU recurrente en el 50 % y 14 % de los pacientes, respectivamente.

Con la vacuna MV 140-Uromune®, empleada en el presente trabajo, Lorenzo-Gómez et al.¹⁴ realizaron un estudio observacional multicéntrico en 319 mujeres con ITU recurrente en el cual 159 participantes recibieron la vacuna durante tres meses y 160 tomaron una profilaxis antibiótica (40 mg/200 mg al día de trimetoprim/sulfametoxazol) durante seis meses. Los autores encontraron que el número promedio de ITU fue de 0,36 en las pacientes vacunadas y de 1,6 en las tratadas con antibiótico (p<0,0001). La reducción se observó también 9 y 15 meses después (p<0,0001). El número de pacientes que no volvió a tener una ITU fue de 101, 90 y 55 a los 3, 9 y 15 meses frente a 9, 4 y 0, respectivamente (p<0,0001).

Más adelante, Lorenzo-Gómez et al.¹⁵ compararon retrospectivamente la eficacia de la vacuna MV 140-Uromune durante tres meses en 360 mujeres frente a otras 339 que tomaron la profilaxis antibiótica (40 mg/200 mg al día de trimetoprim/sulfametoxazol o 100 mg al día de nitrofurantoína) y al evaluar el intervalo de tiempo de aparición de una nueva ITU desde la intervención profiláctica encontraron que el 100 % de las pacientes tratadas con antibiótico tuvieron una ITU, siendo 19 días el tiempo libre de infección (5-300), mientras que solo el 9,7 % de las mujeres vacunadas presentaron esta condición (p<0,0001).

Un tratamiento alternativo o concomitante al uso de la vacuna y/o la profilaxis antibiótica podría encontrarse en el fruto y las hojas del arándono rojo (Vaccinium macrocarpon); sin embargo, actualmente no existe suficiente evidencia que avale su uso en la prevención de la ITU recurrente. La evidencia que sustenta su empleo ha sido evaluada en una revisión sistemática¹⁶ y en un ensayo clínico¹⁷ con faltas en sus diseños, pues ninguno de estos estudios alcanzó significación estadística en sus resultados. Por su parte, Beerepoot et al.¹⁸ analizaron 221 mujeres premenopáusicas con ITU recurrente, a quienes de manera aleatoria se les suministró una profilaxis antibiótica con 480 mg al día de trimetoprim/sulfametoxazol o 500 mg cada 12 horas de arándano rojo durante 12 meses, y observaron una superioridad del antibiótico frente al arándano, con una incidencia de ITU del 71,1 % y el 78,2 %, respectivamente. Dados estos resultados, hasta que no se disponga de más estudios prospectivos controlados con suficiente cantidad de ingrediente activo, medido de forma estandarizada, los productos de arándano rojo no pueden ser recomendados para la prevención de la ITU.

El presente trabajo es el primer estudio que evalúa la respuesta de la vacunación sublingual bacteriana en pacientes con ITU recurrente y ERC. Se trata de un estudio prospectivo en condiciones reales de práctica clínica que incluye pacientes con y sin ERC, y cuya frecuencia de ITU disminuye de manera significativa tras la administración de la vacuna durante tres meses. Este estudio realiza un seguimiento muy estrecho de los pacientes y un control exhaustivo de la existencia de episodios de ITU y su resolución. Cabe destacar que más de una cuarta parte de los participantes (26,9 %) no volvió a tener una infección de este tipo en los seis meses siguientes y casi la mitad (46,1 %) tuvo menos episodios, lo cual repercute notablemente en la calidad de vida de los pacientes y en los costes asociados a las consultas médicas, la realización de urocultivos y la prescripción de antibioterapia. Llama la atención la mayor respuesta a la vacunación en pacientes con mejor función renal (92,2 % en sujetos sin ERC o con estadios I-II frente al 50 % en pacientes con estadios IV-V, p=0,026), lo que concuerda con la respuesta a otras vacunas, como la de la hepatitis B.

Sin embargo, este estudio tiene algunas limitaciones, como por ejemplo que carece de una muestra amplia de pacientes, es unicéntrico y no compara la eficacia de la vacunación con la profilaxis antibiótica, sino con la ausencia de una intervención. Por tanto, se precisa de estudios controlados que incluyan un mayor número de pacientes renales para corroborar los resultados aquí obtenidos. Dado que la vacunación puede realizarse hasta durante dos años, falta por determinar la respuesta de la ITU recurrente a la vacunación bacteriana a largo plazo y cuando se administra durante seis meses, así como la respuesta a un ciclo de vacunación y una dosis de recuerdo anual.

Conclusión

La vacunación sublingual bacteriana en pacientes nefrológicos con ITU recurrente es eficaz, especialmente en los que presentan mejor función renal, pues el número medio de episodios de ITU se redujo significativamente después de la vacunación (3,62 vs. 1,69; p=0,001): 19 pacientes tuvieron menos episodios, 5 pacientes siguieron igual y solo 2 sufrieron un mayor número de infecciones.