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Introducción
La infección por SARS-CoV-2 se ha expandido rápidamente, tanto que la Organización Mundial de la Salud (OMS) la declaró como pandemia en marzo de 2020. Al 23 de julio del mismo año se habían reportado más de 15,2 millones de casos y 624 mil muertes por COVID-191. En la actualidad, aunque hay un gran número de investigaciones en curso, no existen tratamientos cuya efectividad para combatir esta enfermedad se haya demostrado.
La hidroxicloroquina (HCQ) es un metabolito de la cloroquina (CQ) soluble y seguro2-4. La actividad antiviral de la CQ se ha explorado desde los años 60 y recientemente tanto la CQ como la HCQ se han utilizado para tratar la malaria, el lupus erite-matoso y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 5-7. Ambos medicamentos son asequibles y están ampliamente disponibles internacionalmente, además sus perfiles de seguridad están establecidos y estudios in vitro han identificado su actividad potencial sobre muchas cepas de virus, incluyendo coronavirus SARS-CoV6-8, por lo que su uso durante la emergencia por COVID-19 fue autorizado por la Food and Drug Administration9.
Existe evidencia preliminar de la capacidad de la CQ y la HCQ para inhibir la actividad del SARS-CoV-2: Liu et al.10 encontraron una concentración citotóxica similar del 50 % (CC50, concentración que da como resultado una muerte celular del 50 % para los dos medicamentos), sin embargo la concentración efectiva máxima del 50 % (CE50, concentración a la cual el aumento del ARN viral es inhibido en un 50 %) fue menor para la CQ, independientemente de la multiplicidad de infección (MOI, la relación de viriones a células huésped); Yao et al.2 encontraron que la HCQ era más potente contra el SARS-CoV-2 que la CQ en estudios in vitro (CE50 de 0,72 µm y 5,47 µm, respectivamente; MOI=0,01), y Wang et al.11 también informaron actividad antiviral in vitro mediante la CQ (CE50 de 1,13 µm y CC50> 100 µm; MOI=0,05) y con alta selectividad para SARS-CoV-2 en células huésped.
Por su parte, Lane et al.12 hicieron una revisión sobre la seguridad de la HCQ, sola y en combinación con azitromicina, y encontraron que la información provenía de 14 fuentes de datos de registros médicos electrónicos y reportes de seguridad de Alemania, Japón, Países Bajos, España, Reino Unido y EE. UU. En dicho estudio se incluyeron datos de 323.122 pacientes que recibieron HCQ y azitromicina y 351.956 que recibieron HCQ y amoxicilina, evidenciando que la primera combinación se asocia a un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular a los 30 días (HR: 2,19; IC95 %: 1,22-3,94), dolor de pecho/angina (HR: 1,15; IC95 %: 1,05-1,26) y falla cardiaca (HR: 1,22; IC95 %: 1,02-1,45).
Algunos autores antes de la pandemia ya habían sugerido que estos medicamentos pueden provocar una prolongación del intervalo QT13-16 y un incremento del riesgo de "torsade de point" y de arritmias ventriculares17, aportes que toman gran relevancia en el marco de una enfermedad reciente, pues a pesar de estar en investigación, los resultados puedan tardar y mientras tanto en muchas instituciones se siguen usando en el día a día. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión es presentar la evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad del uso de cloroquina, hidroxicloroquina y azitromicina en la profilaxis y el manejo de pacientes con COVID-19.
Materiales y métodos
Se realizó una revisión de literatura para responder a la pregunta de interés ¿es eficaz y segura la administración de hidroxicloroquina sola o en combinación con azitromicina en la profilaxis y manejo de pacientes COVID-19?
Se consultaron las bases de datos PubMed, Scopus y Google Scholar a través de los términos claves "COVID-19", "coronavirus", "hydroxychloroquin" y "azithromycin". Se incluyeron estudios secundarios tipo guía de práctica clínica (GPC), revisiones sistemáticas de la literatura y estudios primarios como ensayos clínicos controlados, estudios observacionales analíticos tipo cohorte, casos y controles, y estudios descriptivos observacionales como estudios de corte transversal y series de casos. Se realizó un análisis narrativo y descriptivo de la evidencia incluida, la cual se presenta como síntesis cualitativa a través de un breve resumen.
Resultados
Se incluyeron 12 publicaciones, una relacionada con la profilaxis mediante HCQ/CQ y las demás con la eficacia y seguridad (dos enfocadas a la seguridad de HCQ o azitromicina).
Profilaxis
Chang & Sun18, con base en la experiencia de la profilaxis antipalúdica con CQ y con inhibidores de neuraminidasa en los brotes de influenza (donde el uso de estos agentes farmacológicos redujeron el riesgo de desarrollar la enfermedad), sugieren que el uso de CQ en dosis de 8 mg/kg/día por 3 días posterior a la exposición si se encuentra asintomático es una opción adecuada de profilaxis para COVID-19. En casos sintomáticos o con exposición prolongada, los autores sugieren el uso "crónico" de CQ a dosis de inicio de 500 mg/día en grupos de alto riesgo con área de transmisión local por 30 días, seguido de una reducción a 250 mg/día; este último esquema se basa en el incremento y la acumulación del fármaco en el pulmón y otros órganos después de dosis altas repetidas, así como en la toxicidad por su uso prolongado. Los autores sugieren que la profilaxis con CQ se debe dar dentro de un ensayo clínico amplio18.
Eficacia y seguridad
Los resultados encontrados para eficacia se basan principalmente en reportes preliminares de ensayos clínicos o cohortes de pacientes, mientras que para la seguridad ya es posible encontrar estudios primarios terminados:
Gautret et al.3 divulgaron resultados preliminares de un ensayo no aleatorizado abierto realizado en 36 participantes. La investigación se llevó a cabo un centro de Marsella y comparó la HCQ versus ningún tratamiento (controles). Los pacientes tenían en promedio 45 años, la mayoría eran mujeres y el 16.7% eran asintomáticos. Los 20 participantes que recibieron tratamiento con HCQ (200 mg tres veces al día durante 10 días) tuvieron una concentración sérica de 0.46 (ig/ml del medicamento y 6 de estos requirieron azitromicina para prevenir la sobreinfección bacteriana. En el seguimiento de 6 días, el 70% de los pacientes con HCQ, incluidos los que recibieron antibiótico, presentaron cura de la infección por SARS-CoV-2, mientras que solo el 12.5% de los controles presentaron este desenlace.
El trabajo de Gao et al.19 despertó el interés en la cloroquina para el manejo de la infección por COVID-19. Este estudio fue el primero en mostrar reducción en el tiempo de estancia hospitalaria y en mejorar la evolución de la neumonía. Su reporte preliminar se basa en el análisis de 100 pacientes de varios estudios realizados en China20.
El reporte preliminar de Huang et al.20, un ensayo clínico aleatorizado que comparó CQ dosificada en 500 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días contra lopinavir/ritonavir dosificado a 400/100 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días, reportó la presentación de eventos adversos no serios (vómito, dolor abdominal, náuseas, diarrea, erupción cutánea y picazón) como comunes en pacientes con COVID-19. El grupo que recibió CQ resultó negativo para la prueba RT-PCR específica para SARS-CoV-2 al día dos del tratamiento, pero a los 13 días ya todos los pacientes dieron negativo; en el grupo de control las pruebas negativas se presentaron en el día 14. Los pacientes tratados con CQ recibieron el alta hospitalaria más rápido de acuerdo con los datos de imágenes de tórax20.
En el estudio de Borba et al.21 -un ensayo clínico paralelo, de doble ciego, aleatorizado y en fase IIb-se evalúo la seguridad y la eficacia de dos dosis diferentes de CQ como terapia complementaria en 81 pacientes hospitalizados con SARS-CoV-2 en Brasil. Los participantes elegibles fueron asignados para recibir por vía oral o por sonda nasogástrica dosis altas (600 mg dos veces al día durante 10 días o una dosis total de 12 g) o bajas de CQ (450 mg durante 5 días, dos veces al día solo el primer día, o dosis total de 2,7 g); todos los pacientes recibieron ceftriaxona, oseltamivir y azitromicina. El grupo de dosis alta presentó duración del intervalo QT superior a 500 ms (25 %) y una tendencia hacia una mayor letalidad (17 %) respecto a la dosis más baja; la tasa de mortalidad fue del 13,5 % (IC95 %: 6,9-23,0). De 14 pacientes con muestras pareadas, la secreción respiratoria en el día 4 fue negativa solo en un paciente. Los resultados preliminares sugieren que la dosis más alta de CQ (régimen de 10 días) se asocia con riesgos de seguridad, pero es importante mencionar que todos los pacientes recibieron otros medicamentos (azitromicina, oseltamivir, ceftriaxona) que pueden contribuir a un intervalo QT prolongado, razón por la cual se detuvo prematuramente el reclutamiento de pacientes para este grupo21.
El estudio retrospectivo realizado por Magagnoli et al.22 incluyó datos de 368 pacientes hospitalizados con infección confirmada por COVID-19 en centros médicos de la Administración de Salud de Veteranos de EE. UU.; allí 97 pacientes recibieron HCQ; 113, HCQ más azitromicina, y 158, cuidado estándar. Las tasas de mortalidad en los grupos que recibieronm HCQ, HCQ con azitromicina y cuidado estándar fueron 27,8 %, 22,1 % y 11,4 %, respectivamente, mientras que las tasas de ventilación mecánica fueron 13,3 %, 6,9 % y 14,1 %, respectivamente. El riesgo de morir fue mayor en el grupo que recibió HCQ (HR: 2,61; IC95% 1,10-6,17) en comparación con el grupo de cuidado estándar y no se presentaron diferencias en el riesgo de ventilación entre los grupos22.
Molina et al.23 evaluaron los resultados virológicos y clínicos de pacientes hospitalizados que recibieron HCQ (600 mg/día durante 10 días) y azitromicina (500 mg el día 1, luego 250 mg los días 2-5). El grupo de estudio incluyó 11 pacientes con una edad media de 58,7 años (rango: 20-77 años), de los cuales 8 tenían comorbilidades significativas asociadas con malos resultados (obesidad en 2, cáncer sólido en 3, cáncer hematológico en 2 e infección por VIH en 1), y 10 tenían fiebre y recibieron oxígeno a través de una cánula nasal. En 5 días un paciente falleció y 2 fueron transferidos a la UCI. La HCQ y la azitromicina se suspendieron en un paciente debido a intervalo QT prolongado23.
En el estudio de Mercuro et al.24 se evalúo el riesgo de prolongación del intervalo QT asociado al uso de HCQ y azitromicina a través de una cohorte de 90 pacientes diagnosticados con COVID-19 en un hospital de Massachusetts. El régimen estándar de la HCQ fue de 400 mg/día en los días 2 a 5.
Todos los pacientes recibieron HCQ y el 59% recibió HCQ más azitromicina. Quienes recibieron combinación con azitromicina en sus características basales tenían menor duración del intervalo QT que los que recibieron solo HCQ; sin embargo, en ellos se observó mayor cambio en la duración del intervalo QT (23 ms versus 5,5 ms). Además, los hallazgos del estudio indican que pacientes con diuréticos de asa tienen mayor posibilidad de tener prolongación del segmento QT por encima de 500 ms (OR: 3,38; IC95 %: 1,03-11,08), al igual que los pacientes con dos o más criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En quienes tienen un intervalo QT prolongado (>450 ms) en condición basal la posibilidad de tener prolongaciones por encima de 500 ms es 7 veces mayor que en quienes no tienen esta condición de base. Además, puntajes Tisdale <7 tienen menos posibilidad de tener este evento adverso (OR: 0,78; IC95 %: 0,69-0,89) 24.
El estudio de Bessière et al.25 también evaluó la prolongación del intervalo QT dado el uso de HCQ y azitromicina en pacientes con COVID-19 ingresados en la unidad de cuidado intensivo y encontró que el 93 % de la muestra presentó incrementos en la duración del intervalo QT después del tratamiento antiviral suministrado entre 2 y 5 días, que en el 33 % de los pacientes con HCQ en combinación con azitromicina el intervalo QT aumentó a 500 ms y que el 5 % de los pacientes que solo recibieron HCQ presentó este evento, aunque debe tenerse en cuenta que algunos pacientes recibieron medicamentos con potencial efecto en el intervalo QT y que por la naturaleza descriptiva del estudio no se analizó la potencial confusión25.
Rosenberg et al.26 realizaron un estudio con 1.438 pacientes de Nueva York en el que se evaluó el efecto de la HCQ y la azitromicina (exposición), solas o en combinación, sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19. El 51,1 % de los pacientes recibieron HCQ y azitromicina, el 19 % HCQ, el 14,7 % azitromicina y el 15,4 % no tuvo exposición. La cohorte incluyó niños en algunos grupos de exposición. En el grupo expuesto a HCQ y azitromicina la mortalidad fue del 25,7 %; en el grupo de HCQ, del 19,9 %; en el grupo de azitromicina, del 10 %, y en el no expuesto, del 12,7 %. En el grupo de HCQ y azitromicina el paro cardiaco y los hallazgos anormales en el electrocardiograma (ECG) ocurrieron en el 29,7 % y el 27,1 %, respectivamente; en el grupo de HCQ, en el 36,8 % y el 27,3 %, respectivamente; en el grupo de azitromicina, en el 29,4 % y el 16,1 %, respectivamente, y en el grupo no expuesto, en el 35 % y el 14 %, respectivamente26.
También en el estudio de Rosenberg et al.26, en el análisis multivariado no hubo diferencias entre los grupos comparados: en pacientes tratados con HCQ y azitromicina versus el grupo de no exposición el riesgo de mortalidad de muerte tuvo un HR de 1,35 (IC95 %: 0,76-2,40); en pacientes tratados con HCQ versus no expuestos el HR fue de 1,08 (IC95 %: 0,63-1,85); en pacientes tratados con azitromicina versus no expuestos el HR fue de 0,56 (IC95 %: 0,26-1,21), y en pacientes tratados con azitromicina versus con HQC el HR fue de 1,92 (IC95 %: 0,993,74). En los desenlaces de seguridad, la exposición a HCQ y azitromicina, en comparación con el no expuesto, duplicó el riesgo de presentar paro cardiaco (OR: 2,13; IC95 %: 1,12-4,05); los demás grupos expuestos en comparación con no expuestos no fueron diferenciales y tampoco hubo diferencias entre grupos expuestos versus no expuesto para hallazgos anormales de ECG (arritmia o fracción de intervalo QT prolongada) 26.
Chowdhury et al.27 realizaron una revisión rápida de la literatura que evalúo la eficacia y seguridad de CQ/HCQ en pacientes con COVID-19 e incluyeron algunos de los mismos estudios presentados en el presente artículo, lo que reafirma la escasez de evidencia sobre este tema. Respecto a la seguridad, los hallazgos de estos investigadores no incluyen las recientes publicaciones sobre estos medicamentos en monoterapia o en combinación con azitromicina, aunque reportan la presentación de eventos adversos no serios27.
En la publicación de Mehra et al.28, basada en el análisis de registros multinacionales sobre uso de CQ/ HCQ con o sin macrólido (claritromicina y azitromicina), se recopilaron datos de 96.032 pacientes con COVID-19 de 671 hospitales de alrededor del mundo. El 15,5 % de los participantes recibió tratamiento y el porcentaje restante fue definido como control. La dosis diaria promedio de las diferentes intervenciones fueron: 765 mg durante 6,6 días para cloroquina, 596 mg durante 4,2 días para HCQ, 790 mg durante 6,8 días para la combinación de CQ con un macrólido y 597 mg durante 4,3 días para la combinación de HCQ con macrólido. En dicho estudio se estimó mayor mortalidad en los grupos tratados respecto a los controles: el grupo que recibió HCQ en monoterapia tuvo 33,5 % más riesgo de morir en el hospital durante el periodo de seguimiento (HR: 1,33; IC95 %: 1,22-1,46), en el grupo de HCQ con un macrólido el riesgo adicional fue de 45 % (HR: 1,45; IC95 %: 1,37-1,53), en el grupo de CQ el riesgo fue mayor en 36,5 % (HR: 1,36; IC95 %: 1,22-1,53) y en el grupo de CQ en combinación con macrólido del riesgo aumentó en 37% % (HR: 1,37; IC95 %: 1,271,47). Al finalizar no se encontró beneficio del tratamiento con CQ/HCQ sola en combinación28.
Discusión
Desde hace varios años se han publicado reportes de seguridad respecto al uso de CQ/HCQ solas o en combinación con la azitromicina que incluyen la prolongación del intervalo QT y su asociación con un mayor riesgo de muerte cardíaca12,14-16, por lo cual el Colegio Americano de Cardiología, la Asociación Americana del Corazón y la Sociedad del Ritmo Cardiaco han publicado una postura sobre la arritmogenicidad de la HCQ y la azitromicina y han formulado un protocolo para la evaluación y el monitoreo del intervalo QT durante la práctica clínica16,17.
Los estudios in vitro realizados con estos medicamentos han demostrado actividad antiviral; sin embargo, hay evidencia contradictoria y débil respecto a la actividad antiviral o el beneficio clínico de la combinación de HCQ y azitromicina para el tratamiento de pacientes hospitalizados por COVID-19.
Hasta el momento no existe evidencia que respalde el uso de CQ/HCQ en la profilaxis del SARS-CoV-2, pues la información disponible sobre su eficacia clínica, sola y combinada con azitromicina, se basa principalmente en análisis preliminares de series retrospectivas, estudios de cohorte u observacionales y ensayos clínicos con limitaciones metodológicas que impiden generalizar los resultados. Por tanto, su uso debe ser cauteloso y basado en el principio de prevención, pues además las últimas publicaciones sugieren cardiotoxicidad.
Las restricciones encontradas en las publicaciones incluyen poca comparabilidad entre los grupos expuestos o de intervención, asignación arbitraria de intervenciones, espectro desconocido de la enfermedad, corta duración de los seguimientos, tamaños de muestra con poder insuficiente para demostrar diferencias y análisis estadísticos hechos por protocolo. Si bien se reconoce que el estado de pandemia ha obligado a tomar medidas terapéuticas con base en los principios de beneficencia, los hallazgos del presente estudio permiten reafirmar la necesidad de realizar investigaciones de buena calidad en tiempo record.
Conclusiones
Dada la información recopilada, se recomienda evitar el uso de CQ/HCQ en esquemas de mono-terapia o en combinación con macrólidos en pacientes con COVID-19, al menos hasta que se publiuqen nuevos resultados, pues se encontró una importante evidencia de la asociación de estos medicamentos con desenlaces cardiovasculares y mortalidad hospitalaria. Por lo tanto, es de resaltar la responsabilidad que tienen la academia, las sociedades científicas y las instituciones de generar recomendaciones basadas en la evidencia para orientar con seguridad y calidad la toma de decisiones; de igual forma es evidente la necesidad de generar programas de investigación, innovación y desarrollo que garanticen que estos regímenes farmacológicos no se utilicen fuera del contexto de ensayos clínicos.
