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Introducción
El término amiloidosis hace alusión a un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por el depósito extracelular de proteínas insolubles, las cuales poseen una estructura fibrilar (como resultado de su plegamiento anormal) compuesta de subunidades de bajo peso molecular, comprendidas entre 5 y 25 kD. Dicha afección es más común en la población masculina y sus manifestaciones clínicas dependen del órgano afectado1,2,3.
Existen aproximadamente 25 proteínas con capacidad de formar fibrillas amiloides; sin embargo, los tipos más comunes son: amiloidosis asociada a inmunoglobulinas de cadenas ligeras (AL), la cual se relaciona con la aparición de mieloma y gammapatía monoclonal de significado incierto; amiloidosis asociada a inmunoglobulinas de cadenas pesadas (AH), que al igual que la anterior se ve implicada en la aparición de gammapatías monoclonales; otras proteínas ligadas a la aparición de amiloidosis son la transtiretina (TTR), la cual afecta al corazón y al sistema nervioso; el amiloide sérico (AA), el cual contribuye a la aparición de enfermedades reumáticas, espondilitis anquilosante, síndromes autoinflamatorios, entre otras; y por último la proteína que nos compete en este apartado, la βeta-2-microglobulina (β2M), la cual se asocia directamente a hemodiálisis crónica4,5,6.
La amiloidosis asociada a hemodiálisis (AAH) se dió a conocer por primera vez en 1975, como causa del síndrome de túnel carpiano en pacientes hemodializados. Posteriormente, en 1980 fueron identificados los depósitos de amiloide en el líquido sinovial y, cinco años más tarde, fue documentada la β2M como el principal componente proteico de este amiloide7,8.
Con el transcurrir de los años, las técnicas de hemodiálisis han sido mejoradas; sin embargo, hasta el 80 % de los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), hemodializados por un lapso de aproximadamente 10-15 años, pueden presentar esta complicación6.
Los hallazgos clínicos más frecuentes asociados a amiloidosis por β2M reflejan compromiso osteoarticular, el cual afecta generalmente a grandes articulaciones como hombros, caderas y rodillas. Específicamente, dicha condición se caracteriza por la presencia de síndrome del túnel carpiano, hombro doloroso, espondiloartropatía destructiva y quistes óseos, los cuales pueden causar fracturas patológicas y artropatías.
Estas afecciones pueden dar origen a un derrame de líquido no inflamatorio en el que se puede detectar la presencia de β2M6,9. Una vez que se sospeche de esta afección se debe identificar el lugar donde se encuentra el deposito amiloide y finalmente evaluar su extensión9.
El manejo inicial es sintomático, dependiendo de la articulación que se encuentre afectada; no obstante, el tratamiento de elección en estos pacientes es el trasplante renal. La restauración de la función renal a través de este método hace que los depósitos de β2M se reduzcan, deteniendo así el progreso de la enfermedad y mejorando significativamente los síntomas asociados a ella10,11,12.
Metodología
Se realizó una revisión narrativa a partir de la literatura científica encontrada en las bases de datos PubMed, Science Direct, Clinical Key, Scopus, Springer Link, Uptodate y en el motor de búsqueda Google Scholar, utilizando las palabras claves.
La recolección de la información se realizó entre el 17 de julio y el 7 de agosto del 2020. Se identificaron un total de 94 artículos entre originales, reportes de caso, series de casos, artículos de revisión y editoriales en idioma español e inglés. Seguidamente, se revisaron los resúmenes de forma separada e independiente y se seleccionaron 51 artículos que se ajustaban a las exigencias del objetivo del artículo. Por último, se extrajeron las publicaciones en texto completo para su revisión.
Fisiopatología
En la AAH, la β2M es el componente principal de la fibrilla de amiloide. La β2M es un componente proteico que forma parte del complejo mayor de histocompatibilidad de tipo I13,14. Más del 95 % de la β2M circulante es eliminada mediante el filtrado glomerular (FG) y, posteriormente, una parte importante es reabsorbida y degradada en el túbulo proximal; por lo tanto, los niveles de dicha proteína aumentan en el marco de ERC y hemodiálisis15. En otras palabras, la tasa de filtrado glomerular (TFG) juega un papel importante en la retención de β2M, dado que bajo el contexto de un FG insuficiente, se incrementan los niveles circulantes de β2M, aproximadamente 50 veces más que en las personas con función renal normal16. Además, en los pacientes que son sometidos a hemodiálisis (en especial las de bajo flujo), se observa un aumento de los niveles β2M sérico, ya que sus membranas tienen poros pequeños y no permiten la filtración de la β2M15.
El mecanismo de la génesis de la AAH es intrincado. Hoy por hoy, se sabe que el solo incremento de los niveles plasmáticos de β2M no constituye la causa más importante de la patogenia de la AAH. En este sentido, se han descrito numerosos factores que culminan en la modificación de la estructura de las moléculas de β2M, confiriéndoles una mayor capacidad amiloidogénica; este hecho, aunado a la participación de mediadores proinflamatorios que resultan de la hemodiálisis y los fenómenos degenerativos por la edad, constituyen los principales factores que favorecen el depósito de esta proteína y perpetúan el desarrollo de la AAH8,16.
Dentro de los mecanismos que intervienen en el proceso de modificación de la β2M, resaltan: el clivaje específico por lisina, la desaminación que conlleva a la formación de la llamada forma «novel» de la β2M, los cambios producidos por los productos finales de la glicosilación y la acción de las especies reactivas de oxígeno.
En la patogenia del proceso se ha contemplado un tropismo especial de la β2M por las estructuras osteoarticulares. Del mismo modo, se ha evidenciado una alta afinidad entre la β2M y el colágeno, el cual es muy abundante en estos tejidos, lo que ofrece una explicación de por qué dichas estructuras se ven afectadas comúnmente.
Una vez establecida la proteína a ese nivel, es capaz de interferir con el proceso de remodelado óseo, el cual ya se halla alterado por la ERC y que le confiere una elevada actividad enzimática. De modo que la β2M circulante, una vez modificada, actúa como una molécula quimioatrayente y puede estimular la síntesis de citocinas proinflamatorias por los macrófagos, tales como: IL-1B, IL-6, TNF-a, que van a generar un incremento de la reabsorción y una disminución de la formación ósea. Dichas citoquinas también son capaces de impulsar tanto la síntesis local de β2M como la producción de colagenasa por parte de las células sinoviales o sinoviocitos, facilitando con ella la reabsorción ósea y la destrucción de los tejidos blandos. Como resultado de este proceso, se produce un aumento local de citoquinas y células inflamatorias, las cuales junto al elevado contenido en colágeno del tejido óseo reabsorbido van a perpetuar la formación y el depósito de la β2M; es decir, se forma un círculo vicioso fisiopatológico8,17,18(figura 1).
Existen otros factores que se han visto involucrados en la formación de las fibrillas amiloides, como lo son: los glucosaminoglicanos (GAG), los proteoglucanos (PG) y la apolipoproteina E (Apo E), los cuales se han encontrado en estudios histológicos19.
Los GAG, como el heparán sulfato y el queratán sulfato, pueden incentivar el plegamiento de las proteínas precursoras de amiloide y por esta razón se considera su participación en la formación de las fibrillas amiloides8; además, se ha observado que el cartílago altamente rico en GAG y PG está relacionado con la deposición más temprana de fibrillas amiloides de β2M16.
Fuente: elaboración con base en Monge et al.18
Figura 1 Fisiopatología y factores involucrados en la génesis de la AAH
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la AAH por β2M son principalmente de tipo osteoarticular9,20. El síndrome del túnel carpiano es una de las primeras manifestaciones clínicas observadas en el 74 % de los pacientes, este es causado por la compresión del nervio mediano debido a los depósitos de amiloide; se desarrolla frecuentemente entre los 10 a 15 años posteriores del inicio de las hemodiálisis (aunque se ha observado que se puede presentar antes) y alcanza una prevalencia de casi el 100 % a los 20 años de tratamiento21,22.
La artropatía amiloide también se encuentra en la mayoría de los pacientes sometidos a hemodiálisis prolongadas, esta tiene una aparición más tardía y afecta articulaciones como: hombros, rodillas, caderas, muñecas y pequeñas articulaciones de la mano causando: edema, calor y rubor local21,23,24. De igual forma, la AAH se asocia a enfermedades inflamatorias como: tenosinovitis crónica y hemartrosis, las cuales causan dolor y limitaciones en los movimientos al paciente25,26. También se puede presentar espondiloartropatía destructiva, la cual puede afectar a cualquier disco vertebral, aunque de forma predominante afecta la parte inferior de la columna cervical26,27.
Los depósitos amiloides de β2M dentro del hueso periarticular promueven la aparición de erosiones y quistes subcondrales que suelen aparecer en los huesos del carpo, acetábulo y en huesos largos, estas apariciones pueden inducir a fracturas patológicas, principalmente en el cuello femoral, las vértebras cervicales y el escafoides21,22.
Las afecciones extraarticulares son menos frecuentes y ocurren generalmente después de aproximadamente nueve años (o más) del inicio de la hemodiálisis. Los órganos más afectados son: el corazón en el 80 % de los casos; el tracto digestivo en el 78 % de los casos; el sistema respiratorio en el 59 % de los casos; el hígado y los riñones en un 41 % y un 33 % respectivamente, y en menor frecuencia el bazo, en un 5 % de los casos13.
Diagnóstico
La AAH exhibe un cuadro de difícil reconocimiento; por lo tanto, pasa inadvertida la mayoría de las veces. Se hace imprescindible que el clínico conozca esta condición, en aras de instaurar un diagnóstico precoz de la presencia o progresión de la AAH28.
El diagnóstico de dicha entidad se basa cuatro pilares fundamentales como son: la clínica, los laboratorios, los estudios de imágenes y la inmunohistoquímica.
Diagnóstico clínico
Si bien el diagnóstico estándar de oro se basa en los hallazgos histológicos, estos no siempre están disponibles; por lo tanto, es indispensable conocer los indicadores clínicos que corresponden a las manifestaciones osteoarticulares previamente mencionadas, como el síndrome del túnel carpiano, los quistes óseos y la presencia de espondiloartropatía destructiva, y sospecharlos en los pacientes con hemodiálisis prolongadas29. Las articulaciones mayormente afectadas son la de los brazos y la escapulohumeral; y los huesos más afectados son los del carpo y los de columna cervical. Dichos hallazgos individuales sin correlación clínica no son sugestivos de AAH, por lo que se deben complementar con otros estudios30.
Diagnóstico por imágenes
Existen signos radiológicos específicos que pueden orientar al clínico a sospechar de AAH31. Dentro de la radiografía se encuentra la presencia de quistes óseos periarticulares > 3 mm de diámetro en las muñecas y > 5 mm de diámetro en los hombros y las caderas32,33. Los quistes óseos aparecen como lesiones radiolúcidas con márgenes escleróticos delgados; en la radiografía convencional se ubican principalmente en los huesos de esqueleto axial, como son: cabeza humeral, huesos del carpo, falanges de las manos, cuello femoral, acetábulo, meseta tibial y radio distal30.
En la ecografía articular se pueden evidenciar cápsulas articulares engrosadas en hombros y las caderas, las cuales pueden indicar depósito de amiloide28. La ecografía de hombro puede mostrar engrosamiento e irregularidad del tendón supraespinoso y en la ecografía de cadera se puede evidenciar engrosamiento del ligamento capsular, especialmente en el ligamento iliofemoral, los cuales se pueden observar en forma de almohadilla34.
La gammagrafía ósea puede ser un método útil de diagnóstico imagenológico, ya que en ella se pueden discriminar cambios en el metabolismo óseo, provocados por la acumulación de depósitos amiloides en los sitios más frecuentes como: muñeca, rodilla, hombro y cadera. No obstante, las gammagrafías óseas convencionales con trazadores de pirofosfato y difosfonato no son específicas para la detección de depósitos de amiloides, por lo que se hace necesario utilizar nuevas técnicas de detección, como es la inyección de componentes amiloides P (SAP) para el aumento de la sensibilidad de dicha prueba28.
La tomografía computarizada (TC) es fundamental para el diagnóstico diferencial y para descartar la posibilidad de una espondilodiscitis infecciosa, una complicación muy rara de AAH inducida por el depósito de amiloide β2M en la médula espinal de los pacientes30.
La tomografía por emisión de positrones (PET) permite identificar casos de inflamación intensa asociada a la formación rápida de depósitos osteoarticulares; además, permite identificar inflamación crónica en varias articulaciones grandes35. La ventaja de este método es que se pueden identificar los depósitos amiloides en fase temprana e instaurar a un tratamiento antiinflamatorio temprano, impactando en el curso de la enfermedad. La desventaja es la accesibilidad y la disponibilidad que brindan los centros de salud para realizar la PET36.
Diagnóstico por laboratorio
En un estudio de casos y controles con 150 pacientes, realizado por Naganuma et al.37, compararon los niveles séricos de MMP-3 (metaloproteinasa-3) de 90 pacientes en hemodiálisis sin AAH versus una población de 60 pacientes con AAH (antes de la hemodiálisis), evidenciando que los niveles de MMP-3 fueron significativamente más altos en los pacientes en hemodiálisis con AAH que en los pacientes sin AAH (258,2 +/- 118,1 vs 201,5 +/- 98,4 pg/mL, P = 0,0017).
Del mismo modo, investigaron la relación entre los niveles séricos de MMP-3 y los parámetros clínicos importantes, incluidos la duración de la HD y la β2M. Los niveles séricos de MMP-3 se correlacionaron significativamente con los niveles séricos de BMG (r = 0,197, P = 0,0164) y la duración de la HD (r = 0,168, P = 0,0427). Además, los niveles séricos de MMP-3 se correlacionaron significativamente con los niveles séricos de BMG en pacientes en hemodiálisis sin AAH (r = 0,341, P = 0,0012), pero no en pacientes en hemodiálisis con AAH. Por lo tanto, se especula que la producción y secreción de MMP-3 aumenta en pacientes hemodializados, lo que indica que puede ser estimulada por la acumulación de depósitos amiloides de la β2M y AAH37. No obstante, la medición de MMP-3 no es un marcador altamente sensible de diagnóstico de AAH, debido a que se han encontrado niveles elevados de MMP-3 en pacientes en hemodiálisis de causa diferente a amiloidosis38.
Un parámetro que es fundamental evaluar en estos pacientes es la β2M propiamente dicha, esta es una proteína procedente del metabolismo final de la glicación avanzada (AGE-β2M). Como se mencionó previamente, su presencia induce la quimiotaxis de los monocitos y la liberación de citocinas proinflamatorias a través de la activación de los macrófagos, además conduce a la deposición de fibrillas de amiloide, principalmente en las articulaciones esqueléticas que afectan gravemente su funcionalidad32,39. Su tasa de producción normal estimada varía entre 2 y 2,5 mg/kg/día, y su eliminación se realiza principalmente por FG34. Los niveles elevados de β2M oscilan entre 30 y 50 mg/L y su acumulación se produce dado que su producción (potenciada por la inflamación) es mayor que su aclaramiento30; por lo tanto, los altos niveles circulantes β2M no pueden ser eliminados por el mismo organismo40,41.
Otro parámetro para evaluar es el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), el cual corresponde a una citocina con actividad quimiotáctica para los monocitos en concentraciones muy bajas (0,1 a 10 pg/ml) e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias de los macrófagos, al contar con receptores en los tejidos sinoviales de pacientes con AAH y teniendo relevancia clínica en el papel inflamatorio que cursa la enfermedad29.
Diagnóstico por inmunohistoquímica
Histológicamente, los depósitos de amiloides comienzan antes de que los síntomas clínicos se hagan evidentes, por lo que los niveles de biomarcadores en plasma no son tan confiables como la inmunohistoquímica33. De acuerdo con las pautas de la iniciativa de calidad de resultados de la enfermedad renal de la National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI), la biopsia de tejido es la prueba estándar de oro en el diagnóstico de AAH30.
Una vez tomada la muestra, se procede al estudio histológico de la misma a través de métodos convencionales, como las tinciones con rojo congo, electroforesis en gel de poliacrilamida-dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE), electroforesis en gel bidimensional y Western blot, los cuales arrojan como resultado positivo el dicromismo verde manzana bajo luz polarizada, los cuales son sugestivos de depósitos de β2M30,31,36(imagen 2 42). Desafortunadamente, este método es muy invasivo y es operador dependiente.
Cabe mencionar que los pacientes con AAH necesitan una vigilancia a corto y largo plazo; un seguimiento especializado cada seis meses y una evaluación de la tasa de progresión de la enfermedad30.
Tratamiento de la AAH
Actualmente, no existe un tratamiento exacto para la AAH; por lo tanto, su tratamiento dependerá del órgano o articulación afectada, utilizando fármacos antiinflamatorios, medidas físicas o quirúrgicas.
En un estudio descriptivo, realizado por Piccoli et al.43, los autores demostraron la efectividad del tratamiento con doxiciclina a dosis bajas (100 mg/día), con una mejora significativa del dolor osteoarticular en los pacientes; no obstante, el efecto atenuante de la doxiciclina sigue siendo un interrogante, dado que no está directamente relacionado con la desinflamación, sino que probablemente esté asociado a cambios estructurales amiloides o en la composición ósea43.
En otro estudio de tipo transversal44, los autores propusieron un sistema de puntuación que consistía en la introducción de cuatro variables, las cuales eran: poliartralgia y espondiloartropatía asociada a hemodiálisis con un puntaje de tres, dedos en gatillo y síndrome del túnel carpiano con un puntaje de dos. Se clasificó el puntaje en tres niveles: leve con un puntaje de 3-4, moderado con un puntaje de 5-7 y severo con un puntaje de 8-10. El objetivo de este estudio fue evaluar la gravedad de la AAH para brindar un tratamiento efectivo; sin embargo, dicho sistema requiere de más estudios que fortalezcan la evidencia44.
El trasplante renal es la opción terapéutica preferida en pacientes con ERC terminal que presentan AAH, debido a que mejora los síntomas rápidamente10,45. Este procedimiento se puede realizar por medio de dos técnicas: la laparoscopia y la cirugía abierta. Ambas técnicas presentan complicaciones, índices de supervivencia y de rechazo del injerto similares; no obstante, la estancia hospitalaria, el dolor y el tiempo para retomar actividades diarias son menores en procedimientos laparoscópicos; por consiguiente, es la técnica más favorable para llevar a cabo la cirugía46.
Por otro lado, la hemodiálisis es un tratamiento efectivo en pacientes con ERC; aun así, el uso prologando de esta técnica es la principal causa de amiloidosis por β2M23,47. Existen distintas modalidades de hemodiálisis que permiten una eliminación significativa de la β2M, como es el caso de la hemodiálisis de alto flujo, la cual utiliza membranas permeables que facilitan la eliminación de solutos pequeños y medianos, postergando la aparición de amiloidosis; sin embargo, no es suficientemente útil como tratamiento cuando la amiloidosis ya está establecida. Por otro lado, la hemodiálisis convencional o de bajo flujo permite la eliminación de moléculas pequeñas como la úrea, pero la eliminación de moléculas medianas no es tan eficiente con esta técnica; por lo tanto, la hemodiálisis de alto flujo es más recomendada, ya que se asocia a una mayor supervivencia y retarda la aparición de manifestaciones clínicas en los pacientes48,49,50,51.
Conclusión
Los pacientes con ERC sometidos a hemodiálisis por períodos de tiempo prolongados son propensos a desarrollar depósitos de amiloide derivados de β2M. Conocer las manifestaciones asociadas a la AAH le permite al clínico identificar y detener de oportunamente el progreso de la enfermedad. Las anomalías que se presentan con mayor frecuencia y que deben generar alerta son: síndrome del túnel carpiano, hombro doloroso, tenosinovitis y espondiloartropatía, como resultado del depósito de proteína β2M en los tejidos.
Cabe resaltar que el uso de membranas de alto flujo en los pacientes hemodializados ha disminuido sustancialmente la incidencia de amiloidosis por β2M; aun así, el diagnóstico de esta patología no debe ser olvidado. Instamos al personal de la salud a realizar un acompañamiento riguroso a aquellos pacientes que están o van a ser sometidos a hemodiálisis prolongadas, con el fin de atender de manera inmediata y prever los problemas inherentes de esta enfermedad.
